Wolfram Syndrom

Wolfram Syndrom Typ 1

Erkrankung Gen OMIM
Wolfram Syndrom Typ 1 WFS1 222300

Beim Wolfram Syndrom (synonym: DIDMOAD für Diabetes insipidus, Diabetes mellitus Optikusatrophie und Deafness) handelt es sich um eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung mit einer Prävalenz von etwa 1:500.000 (1:100.000 bis 1:700.000).

Klinik / Indikation

Die Erkrankung zeigt eine altersabhängige Symptomatik mit Progredienz und reduzierter Lebenserwartung.

  • Der Diabetes mellitus und die Optikusatrophie treten in der ersten Lebensdekade auf und gelten als Minimalkriterien der Erkrankung. Der Diabetes mellitus ist charakterisiert durch Insulindefizienz ohne Hinweise auf eine Autoimmunität und eine HLA-Assoziation. Die Optikusatrophie führt zu reduzierter Sehschärfe und Verlust des Farbsehens.
  • In der zweiten Lebensdekade treten eine sensorineurale Schwerhörigkeit und ein zentraler Diabetes insipidus auf, der einer Vasopressintherapie zugängig ist.
  • Einen breiten Manifestationsgipfel mit Maximum um das 20. Lebensjahr betreffen neurodegenerative Störungen in den ableitenden Harnwegen und Pyelon- und Ureterektasie, Blasenatonie, Inkontinenz und Harntraktinfektionen.
  • In der vierten Lebensdekade können neurologische Störungen mit Ataxie, Ganganomalien, Myoklonien, Dysarthrien, zentralen Apnoen, Dyspnoen und in 25 Prozent auch schwere psychiatrische Störungen auftreten.

Der frühe Tod ist Folge von respiratorischen Störungen, Infektionen oder einer Stammhirndegeneration.

Bei der Assoziation Diabetes mellitus und Optikusatrophie sind Friedreich´sche Ataxie (OMIM 229300), Refsum Syndrom (OMIM 266500), Alstrom Syndrom (OMIM 203800), Laurence-Moon Syndrom (OMIM 245800), Kearns-Sayre Syndrom (OMIM 530000) und die mitochondrial bedingte Schwerhörigkeit mit Diabetes mellitus (OMIM 520000) differentialdiagnostisch in Erwägung zu ziehen.

Genetik

Die genetische Ursache für das Wolfram Syndrom sind Mutationen im WFS1-Gen, das im Jahr 1998 mit Hilfe der positionellen Klonierung auf dem Chromosom 4p16.1 lokalisiert werden konnte.

Das WFS1-Gen (OMIM 606201) setzt sich aus 8 Exons zusammen, die auf 33.4 kb genomischer DNA organisiert sind. Besonders erwähnenswert ist hierbei das große Exon 8, das mit über 1800 Nukleotiden etwa 2/3 des gesamten Gens ausmacht. Die 3.6 kb große mRNA codiert für ein aus 890 Aminosäuren bestehendes Protein, das nach dem Erstbeschreiber als Wolframin bezeichnet wird. Dabei handelt es sich um ein Endoglycosidase H-sensitives Glycoprotein mit neun transmembranen Segmenten, das hauptsächlich im Endoplasmatischen Retikulum lokalisiert ist und vermutlich als Kalziumkanal oder als Regulator der Kalziumhomöostase fungiert. Interessanterweise weist das Wolframin keine Homologien mit anderen Proteinen bzw. anderen Proteinfamilien auf.

Die Mutationsanalysen ergeben ein breites Spektrum von Mutationen, mit einer besonderen Häufung im Exon 8.

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 3 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist etwa 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

Menü