Waardenburg Syndrom

Erkrankung Gen OMIM
Waardenburg Syndrom PAX, MITF, EDNRB, EDN3, SOX10 ………….

Klinik / Indikation

Unter Waardenburg-Syndrom sind Erkrankungen zusammengefasst, die mit Schwerhörigkeit und Pigmentanomalien der Iris einhergehen. Die Gruppe ist genetisch und klinisch heterogen

Es werden das Waardenburg Syndrom Typ I (OMIM 193500), Typ IIa (OMIM 193510), Typ IIb (OMIM 600193), Typ III (Klein-Waardenburg Syndrom; OMIM 148820) und Typ IV (Waardenburg-Shah Syndrom; OMIM 277580) unterschieden.

Klinische Merkmale

Waardenburg Syndrom Typ I (WS I) : Dystopia canthorum (Lateralverlagerung des inneren Augenwinkels und der Tränenpunkte, dadurch verkürzte Lidspalte), Pigmentanomalien der Iris (komplette oder partiell segmentale Heterochromie, Irishypoplasie), weiße Haarsträhnen über der Stirnmitte und angeborene Innenohrschwerhörigkeit.

Als Nebenkriterien können hier genannt werden: kongenitale Leukodermie verschiedener Hautareale, breite mediale Augenbrauen bis zur Synophrys, Hypoplasie der Alae nasi, breite Nasenwurzel und breiter Nasenrücken.

Waardenburg SyndromTyp IIa (WS IIa): Es werden alle Hauptkriterien des WS I erfüllt mit Ausnahme von Dystopia canthorum.

Waardenburg Syndrom Typ IIb (WS IIb): Die klinischen Merkmale gleichen denen des WS IIa. Die Gruppe entstand aufgrund von Kopplungsdaten in Familien. Diskutiert wird hier auch eine Überschneidung mit Patienten, die eher dem WS I zuzuordnen sind, aber aufgrund einer möglichen unvollständigen Penetranz keine Dystopia canthorum zeigten.

Waardenburg Syndrom Typ III (WS III; Klein-Waardenburg Syndrom): Hauptkriterien wie WS I, zusätzlich jedoch Anomalien an den oberen Extremitäten (Syndaktylien, Synostosen der Carpalia).

Waardenburg Syndrom Typ IV (WS IV; Waardenburg-Shah Syndrom): Es handelt sich hier um ein autosomal rezessives Syndrom, das in den ersten Lebenswochen zum Tod des Kindes führt und durch eine Störung der Migration der Zellen der Neuralleisten verursacht wird (siehe auch Megacolon congenitum). Die wichtigsten Symptome sind depigmentierte Hautareale, weiße Stirnlocke, weiße Augenbrauen, Heterochromie der Iris, Innenohrschwerhörigkeit und Morbus Hirschsprung mit einem langen aganglionären Segment.

Genetik

Mit Ausnahme von WS IV, das genetisch heterogen ist und autosomal rezessiv vererbt wird, ist für alle Waardenburg Syndrome ein autosomal dominanter Erbgang nachgewiesen.

Die Ursache des WS I und III sind Mutationen im Gen für den Transkriptionsfaktor PAX3 (2q35), der an der Regulation der Aktivität des Transkriptionsfaktors MITF beteiligt ist. Das Gen besteht aus 8 Exons und codiert für ein Protein von 479 Aminosäuren. Weitere alternativ gespleißte Exons sind bekannt, deren Funktion derzeit noch unklar ist.

Das WS IIa wird durch Mutationen im MITF-Gen (Mikrophthalmie-assoziierter Transkriptionsfaktor) (3p14.1-p13) verursacht. Das Gen umfasst 9 Exons und codiert für ein Protein von 419 Aminosäuren. Der Mikrophthalmie-Transkriptionsfaktor B steuert die Expression der Tyrosinase, welche Einfluß auf die Melanozytenentwicklung hat.

Beim Typ IV wurden Mutationen in den Genen für Endothelin-3 (20q13.2-13.3), Endothelinrezeptor B (13q22) und SOX 10 (22q13) gefunden.

Diagnostik 

Der Bearbeitungszeitraum für beide Gene beim Indexpatienten liegt bei etwa 2 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienangehörigen ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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