Uniparentale Disomie

UPD – Uniparentale Disomie

Genetik

Bei der Befruchtung von Ei- und Samenzelle werden ein väterliches und ein mütterliches Genom vereinigt und bilden damit einen neuen Organismus. Der diploide Chromosomensatz (46,XX oder 46,XY) besteht normalerweise zu gleichen Anteilen aus einer väterlichen und mütterlichen Kopie. Eine normale Entwicklung und ein normaler Phänotyp erfordern deshalb eine biparentale (väterliche und mütterliche) Vererbung.

Bei einer uniparentalen Disomie (UPD) stammen beide Chromosomen entweder von der Mutter oder vom Vater, zum Beispiel beide Chromosomen 14 von nur einem Elternteil, während alle übrigen Chromosomen in einer väterlichen und einer mütterlichen Kopie vorliegen. Handelt es sich dabei um das Chromosomenpaar eines Elternteils, spricht man von Heterodisomie. Sind zwei Kopien ein und desselben elterlichen Chromosoms vorhanden, wird dies als Isodisomie bezeichnet. Eine UPD kann sich auch auf einen Teil eines Chromosoms begrenzen (partielle oder segmentale UPD) oder auch in Mosaik-Form auftreten (Mosaik-UPD).

Ursache ist die elternspezifische Prägung (Imprinting) von einigen Genen, die ausschließlich von den väterlichen beziehungsweise mütterlichen Chromosomen exprimiert werden. Bis heute [Kotzot und Utermann:, Am J Med Genet 136A:287-305 (2005)] wurden UPDs für fast alle menschlichen Chromosomen beschrieben. Ausnahmen bilden eine maternale UPD 5, 11, 18 und 19, sowie eine paternale UPD 3, 4, 12, 17, 18 und 19.

Nach bisherigem Wissen beeinflussen aber nur wenige uniparentale Disomien signifikant den Phänotyp. Dieses sind die maternale UPD für die Chromosomen 7, 14, 15 und 16 sowie die paternale UPD für die Chromosomen 6, 11, 14 und 15.

Klinik

Prä- und Postnatale Wachstumsverzögerung und die Verzögerung der psychomotorischen Entwicklung sind die bedeutendsten und häufigsten Folgen von einer UPD. Angeborene Fehlbildungen sind bei einer UPD relativ selten und betreffen meistens die Differenzierung der männlichen Genitalien, während neurologische Defizite wie muskuläre Hypotonie, Ataxie und Epilepsie vorkommen können.

Indikation

Die uniparentale Disomie tritt meist sporadisch auf. Situationen, in denen das Risiko einer UPD erhöht ist und sich eine Indikation für eine UPD-Diagnostik ergibt, sind folgende:

Robertson’sche Translokation

Ein erhöhtes Risiko besitzen die Nachkommen von Trägern reziproker oder Robertsonscher Translokationen. Deshalb sollte eine UPD Diagnostik der betroffenen Chromosomen durchgeführt werden, wenn in der Pränataldiagnostik eine identisch scheinende Translokation oder auch ein unauffälliger Karyotyp gefunden wird.

Trisomie 

Es ist bekannt, dass sich bei schwangeren Frauen über 35 Jahren das Risiko für eine Trisomie beim Feten erhöht und damit auch die Häufigkeit für eine UPD zunimmt. Uniparentale Disomien kommen wahrscheinlich dadurch zustande, dass Embryonen, die aufgrund von Chromosomenfehlverteilungen in der mütterlichen oder väterlichen Meiose eine Trisomie oder eine Monosomie aufweisen, durch den zufälligen Verlust eines überzähligen Chromosoms beziehungsweise einer Chromosomenverdopplung in einer der ersten Teilungen nach der Befruchtung repariert werden.

Eine pränatale UPD-Diagnostik sollte in Fällen eines offensichtlich auf die Plazenta beschränkten Mosaikes der Chromosomen 7, 11, 14, 15 und homologer und nicht-homologer Robertsontranslokationen der Chromosomen 14 und 15 durchgeführt werden (ACC Professional Guidelines for Clinical Genetics, Edition 1. October 2005).

Markerchromosomen

Bei Feten mit einem kleinen zusätzlichen Markerchromosom, welches als ein derivatives Chromosom 6, 7, 11, 14 oder 15 identifiziert wurde, sollte zusätzlich eine UPD-Untersuchung durchgeführt werden.

Ultraschallauffälligkeiten

Pränatale sonographische Auffälligkeiten, wie eine intrauterine Wachstumsretardierung (IUGR) ggf. mit einem Polyhydramnion und/oder vorzeitige Wehen sind klinische Merkmale, die mit UPD-Syndromen übereinstimmen können. Deshalb sollte zusätzlich zur Chromosomenanalyse eine UPD-Diagnostik veranlasst werden.

Neonataler Diabetes mellitus

Neugeborene mit einem transienten neonatalen Diabetes mellitus weisen häufig eine paternale UPD 6 auf.

Diagnostik

Eine UPD wird durch Mikrosatelliten Analysen nachgewiesen. Zur Zeit werden Untersuchungen für die Chromosomen 671114151620 und 22 in unserem Labor angeboten. Die Bestimmungen geben auch Aufschluss über die Vaterschaft. Eine Einverständniserklärung der Familie ist hier gegebenenfalls erforderlich. Der Bearbeitungszeitraum liegt bei etwa 4 Wochen.

Untersuchungsmaterial

Pränatal: Fruchtwasser oder Chorionzotten sowie 2 ml EDTA-Blut beider Eltern

Postnatal: 2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten und 2 ml EDTA-Blut beider Eltern

Versand der Proben erfolgt ungekühlt im Transportröhrchen.

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