Thrombophilie, hereditäre

Thrombophilie, hereditäre

Erkrankung Gen OMIM
Faktor V 227400188055
Faktor II 613679188050
MTHFR 236250

Klinik / Indikation

Die jährliche Inzidenz von venösen Thrombosen und Pulmonalembolien beträgt etwa 1 – 1.6 auf 1000 Einwohner. Neben erworbenen Risikofaktoren (z.B. Rauchen, Übergewicht, Einnahme oraler Kontrazeptiva) lässt sich bei etwa der Hälfte aller Patienten mit einer venösen Thrombose eine hereditäre Thrombophilie nachweisen. Die wichtigsten und häufigsten genetischen Faktoren, die zu einem erhöhten Risiko führen können, sind die Faktor V Leiden Mutation, die Prothrombin (Faktor II) Mutation und die Hyperhomozysteinämie (MTHFR) Mutationen sowie die Mutation im SERPINE1-Gen.

Eine Analyse dieser Risikofaktoren wird bei folgenden Indikationen empfohlen:

  • Patienten mit familliärer Thromboseneigung
  • Patienten mit thrombotischen Ereignissen im Alter von < 45 Jahren
  • ungewöhnlicher Lokalisation der Thrombosen
  • Patientinnen mit Schwangerschaftskomplikationen (habituelle Aborte, Spätaborte, Präeklampsie, Abruptio placentae)

Literatur:

De Stefano et al.: Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications.

   Haematologica, 87 (10), 1095-1108, 2002

De Stefano et al.: Inherited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes, and management.

   Blood, 87 (9), 3531-3544, 1996

Genetik

Faktor V

Die autosomal dominant vererbte Mutation des Faktor V (Faktor V Leiden) (OMIM 612309) ist derzeit der häufigste bekannte hereditäre Defekt, der mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Erkrankungen assoziiert ist.

Das Gen des Gerinnungsfaktors V ist auf dem Chromosom 1 in der Bande q23 lokalisiert. Es ist auf über 70 kb organisiert und besteht aus 25 Exons. Für den Ablauf einer normalen Gerinnung ist die Aktivierung des Genproduktes durch Faktor Xa und Thrombin essentiell. Seine Inaktivierung erfolgt durch aktiviertes Protein C (APC), welches Faktor V an definierten Argininresten (p.Arg306, p.Arg506, p.Arg679) proteolytisch spaltet und damit die Gerinnungskaskade stoppt.

Durch eine Punktmutation an der Nukleotidposition 1691 des Faktor V Gens (c.1691G>A) kommt es in Position 506 des Faktor V Proteins zu einem Austausch der Aminosäure Arginin gegen Glutamin (p.Arg506Gln). Diese Substitution führt zu einer Resistenz des Faktor V gegenüber der Spaltung durch aktiviertes Protein C. Die Inaktivierung des mutierten Proteins durch APC verläuft etwa 10 mal langsamer, was eine gesteigerte Thrombingenerierung zur Folge hat. Nach dem Ort der Entdeckung wird diese Veränderung auch Faktor V Leiden Mutation genannt; sie ist für etwa 95 Prozent aller Fälle einer APC-Resistenz verantwortlich.

Die Prävalenz heterozygoter Merkmalsträger liegt in der europäischen Bevölkerung bei 3-7 Prozent, die homozygote Form ist sehr selten (0,05-0,5 Prozent). In der asiatischen und afrikanischen Bevölkerung ist diese Mutation aus entwicklungsgeschichtlichen Gründen praktisch nicht zu finden. Aufgrund des dominanten Charakters dieser Mutation können auch heterozygot Betroffene symptomatisch erkranken. Der heterozygote Defekt erhöht die Wahrscheinlichkeit thromboembolischer Erkrankungen etwa um den Faktor 5 bis 10, während bei homozygoten Merkmalsträgern ein 50-100fach höheres Risiko besteht. Die Kombination mit anderen Faktoren, wie z. B. Protein S- oder Protein C-Mangel, kann zu einer zusätzlichen Risikoerhöhung führen.

Literatur:

Bertina et al.: Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C.

   Nature, 369 (6475), 64-67, 1994

Simioni et al.: The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg506->Gln mutation in the

   gene for factor V (factor V Leiden). N. Engl. J. Med., 336 (6):399-403, 1997

Rees et al.: World distribution of factor V Leiden. Lancet, 346 (8983), 1133-1134, 1995

Dahlbäck: Inherited resistance to activated protein C, a major cause of venous thrombosis, is due to a

   mutation in the factor V gene. Haemostasis, 24 (2), 139-151, 1994

Faktor II (Prothrombin; OMIM 176930)

Neben der Faktor V Leiden Mutation ist als weiterer genetisch determinierter Risikofaktor eine Mutation im Gen für das Prothrombin bekannt.

Das Prothrombingen (Faktor II, OMIM 176930) befindet sich auf dem Chromosom 11 (11p11.2). Es ist etwa 21 kb lang und besteht aus 14 Exons. Das Prothrombin wird durch den Gerinnungsfaktor Xa in seine aktivierte Form Thrombin gespalten und bewirkt dann mit der Umwandlung des Fibrinogens in Fibrin den finalen Schritt der Blutgerinnung.

Seit 1996 ist eine Mutation im Gen für Prothrombin beschrieben, die mit einem erhöhten Prothrombinspiegel im Plasma einhergeht und damit die Ausbildung von Thrombosen begünstigt. Es handelt sich um einen Basenaustausch c.1869*96G>A (g.20210G>A) im 3´-untranslatierten Bereich des Gens. Diese Region kodiert nicht für eine Aminosäuresequenz, sondern ist wahrscheinlich an der Regulation der Genaktivität beteiligt.

Die Prävalenz in der europäischen Bevölkerung beträgt etwa 1 bis 4 Prozent für heterozygote Mutationsträger; homozygot betroffene Patienten wurden bislang nur sehr selten beschrieben. Das Thromboserisiko für heterozygote Merkmalsträger ist etwa 2-3fach erhöht. Obwohl das Risiko bei der Prothrombinmutation nur vergleichsweise gering erhöht ist, ist diese Mutation besonders in Kombination mit anderen genetischen Risikofaktoren wie z.B. Faktor V Leiden wichtig.

Literatur:

Poort et al.: A common genetic variation in the 3′-untranslated region of the prothrombin gene is associated

   with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis.

   Blood, 88 (10), 3698-3703, 1996

Danneberg et al.: Reliable genotyping of the G-20210-A mutation of coagulation factor II (prothrombin).

   Clin. Chem., 44 (2), 349-351, 1998

Soria et  al.: Linkage analysis demonstrates that the prothrombin G20210A mutation jointly influences plasma

   prothrombin levels and risk of thrombosis. Blood, 95 (9), 2780-2785, 2000

De Stefano V et al.: The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor

   V Leiden and the G20210A prothrombin mutation. N. Engl. J. Med., 341 (11), 801-806, 1999

Methyltetrahydrofolatreduktase (MTHFR; OMIM 607093)

Ein erhöhter Spiegel an Homozystein gilt heute als Risikofaktor für arteriosklerotische und thrombotische Erkrankungen. Eine solche Hyperhomozysteinämie kann unter anderen durch eine Mutation im MTHFR-Gen in 1p36.3 bedingt sein.

Die schwefelhaltige Aminosäure Homozystein wird nicht mit der Nahrung aufgenommen, sondern entsteht durch Abspaltung der Methylgruppe aus der essentiellen Aminosäure Methionin. Bei ungenügendem Angebot an Methionin wird Homozystein durch Remethylierung in Methionin zurückverwandelt. Diese Reaktion wird von der Methyltetrahydrofolatreduktase katalysiert. Hereditäre Defekte dieses Enzyms führen zur Akkumulation von Homozystein im Plasma.

Die autosomal rezessiv vererbte Mutation c.677C>T in Exon 3 des MTHFR-Gens führt durch einen Aminosäureaustausch (p.Ala222Val) zu einer thermolabilen Variante des Enzyms. Diese Mutation geht im homozygoten Zustand mit einer verminderten Enzymaktivität, einem erniedrigten Folsäure- und einem erhöhten Homozystein-Spiegel einher. Eine zweite, seltenere Mutation c.1298A>C (p.Glu429Ala) in Exon 7 ist in Kombination mit der c.677C>T-Mutation ebenfalls mit den genannten Veränderungen assoziiert.

Die Häufigkeit der c.677C>T Mutation wird in der europäischen Bevölkerung für Homozygote mit 5 bis 15 Prozent und für Heterozygote zwischen 30 und 50 Prozent angegeben. Die Allel-Frequenz der c.1298A>C Mutation ist ebenfalls recht hoch und wird auf etwa 4 Prozent für Homozygote bzw. 40 Prozent für Heterozygote geschätzt. Das Thromboserisiko ist bei c.677C>T Homozygotie oder zusammengesetzter Heterozygotie (Compound heterozygosity) für c.677C>T/c.1298A>C in Abhängigkeit vom Homozystein-Spiegel bis zu 7fach erhöht.

Literatur:

Frosst et al.: A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in  methylenetetra-

   hydrofolate reductase. Nat. Genet., 10 (1), 111-113, 1995

Lievers et al.:A second common variant in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene and its

   relationship to MTHFR enzyme activity, homocysteine, and cardiovascular disease risk.

  1. J. Mol. , 79 (9), 522-528, 2001

Kang et al.: Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery

   disease. Am. J. Hum. Genet., 48 (3), 536-545, 1991

SERPINE1 (Plaminogen Aktivator Inhibitor 1 / PAI1; OMIM 173360)

Das Gen des SERPINE1 ist auf dem Chromosomen 7 in der Bande q21.3-22 lokalisiert. Es besteht auf 9 Exons. Sein Genprodukt ist für die Kontrolle des Fibrinolyseprozesses essentiell.

Durch die 4G/5G-Mutation an der Position -675 im Promoter des Gens, wird der Spiegel an SERPINE1 im Blut erhöht. Somit wird die Fibrinolyse inhibiert, so dass die Thromben nicht ausreichend lysiert werden können.

Bei heterozygot vorliegendem 4G/5G-Allel besteht kein erhöhtes Thrombophilie-Risiko. Homozygote Träger des 4G/4G-Genotyps haben hingegen eine leicht erhöhte Prädisposition für Thrombosen und kardiovaskuläre Erkrankungen, insbesondere in Kombination mit anderen Risikofaktoren. Zu den genetischen Risikofaktoren gehört die Prothrombin-Mutation c.20210G>A.

Literatur

Metha und Shapiro: Plasminogen activator inhibitor type 1 deficiency. Haemophilia, 14, 1255-1260, 2008

Segui et al.: PAI-1 promoter 4G/5G genotype as an additional risk factor for venous thrombosis in subjects with genetic thrombophilic defects. British Journal of Haematology, 111, 122-128, 2000

Bang et al.: 4G/5G Polymorphism of the Plasminogen Activator Inhibitor-1 Gene and Insertion/Deletion Polymorphism of the Tissue-Type Plasminogen Activator Gene in Atherothrombotic Stroke. 11, 294-299, 2001

Barcellona et al.: Allele 4G of gene PAI-1 associated with prothrombin m,utation G20210A increases the risk for venous thrombosis. Thromb Haemost., 90, 1061-1064, 2003

Diagnostik

Aus genomischer DNA werden die betroffenen Bereiche der Gene für Faktor V, Prothrombin, MTHFR und SERPINE1 mittels PCR amplifiziert und anschließend mit Hilfe der Sequenzierung analysiert. Der Bearbeitungszeitraum liegt bei 1 Woche.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.

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