Spastische Paraplegie Typ 1, X-chromosomal

Spastische Paraplegie Typ 1, X-chromosomal (L1 Syndrom)

Erkrankung Gen OMIM
X-chromosomaler Hydrozephalus mit Aquaeductstenose L1CAM 307000
MASA Syndrom L1CAM 303350
X-chromosomale komplizierte spastische Paraplegie L1CAM 312900
X-chromosomale Corpus callosum Agenesie L1CAM 217990

Das L1 Syndrom (synonym: CRASH Syndrom oder L1CAM Syndrom) umfasst ein phänotypisches Spektrum mit Hydrozephalus, mentaler Retardierung, spastischer Paraplegie und adduzierten Daumen. Die Symptomatik wird X-chromosomal rezessiv vererbt und durch molekulargenetisch fassbare Mutationen im L1CAM-Gen verursacht. Die Prävalenz liegt bei ca. 1:30.000 (5 bis 10 Prozent der männlichen Patienten mit nicht-syndromalem kongenitalem Hydrozephalus).

Klinik / Indikation

1. X-chromosomaler Hydrozephalus mit Aquaeductstenose (OMIM 307000)

– schwerer Hydrozephalus mit oft pränataler Manifestation

– adduzierte Daumen bedingt durch Defekte des M. extensor pollicis longus und/oder brevis

– spastische Paraparese mit lebhaft gesteigerten Muskeleigenreflexen

– schwere mentale Retardierung (IQ 20-50) 

2. MASA Syndrom (OMIM 303350)

(Akronym aus mentaler Retardation, Aphasie (bzw. verzögerte Sprachentwicklung), spastische Paraplegie und adduzierten Daumen)

– milde bis moderate mentale Retardierung

– Sprachentwicklungsretardierung

– anfangs Hypotonie, später Spastik

– Daumenadduktion bedingt durch Entwicklungsdefekte des M. extensor pollicis longus und/oder brevis

– variable Erweiterung des 3. Ventrikel

– reduzierte Körpergröße 

3. X-chromosomale komplizierte spastische Paraplegie (OMIM 312900)

– früh beginnende langsam fortschreitende spastische Paraplegie

– milde bis moderate mentale Retardierung

– unauffälliger Befund des Schädel-MRT 

4. X-chromosomale Corpus callosum Agenesie (OMIM 217990)

– variable spastische Paraplegie

– milde bis moderate mentale Retardierung

– Corpus callosum Dysplasie, Hypoplasie oder Aplasie 

Es besteht eine deutliche inter- und intrafamiliäre Variabilität der Ausprägung der Symptomatik.

Genetik

Das L1CAM-Gen ist lokalisiert auf der Chromosomenregion Xq28. Das Gen besteht aus 28 codierenden Exons. Es kodiert für das neuronale Zelladhäsionsmolekül L1 (L1CAM). Dieses Molekül ist ein transmembranes Glykoprotein, das zur Immunglobulin-Superfamilie gehört und von Neuronen und Schwannschen Zellen exprimiert wird. Es ist von besonderer Bedeutung für das Wachstum und die Ausrichtung der Axone und somit für die embryonale Entwicklung des Nervensystems.

Es liegt ein breites Mutationsspektrum vor, wobei es sich in der Mehrzahl um private Mutationen handelt. Dabei können die L1CAM-Veränderungen in vier Klassen unterteilt werden:

1. Klasse: Frameshift- oder Nonsense-Mutationen in der extrazellulären Domäne führen zu einer schwerwiegenden phänotypischen Ausprägung.

2. Klasse: Aminosäureaustausche in der extrazellulären Domäne des L1CAM-Gens verursachen unterschiedliche Ausprägungen; in hochkonservierten Bereichen ist dabei mit einer schwerwiegenderen Symptomatik zu rechnen.

3. Klasse: Mutationen in der zytoplasmatischen Domäne führen zum partiellen Funktionsverlust des Proteins mit einem milden Phänotyp.

4. Klasse: Spleiß-Mutationen in der extrazellulären Domäne. Die Auswirkung auf die Proteinsynthese ist nicht in allen Fällen bekannt.

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 4 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist etwa 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

 

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