Hereditäre chronische Pankreatitis und idiopathische chronische Pankreatitis

Erkrankung Gen OMIM
hereditäre chronische Pankreatitis PRSS1 / SPINK1 167800
idiopatische chronische Pankreatitis CFTR 219700

Klinik / Indikation

In ca. 20 Prozent aller chronischen Pankreatitiden sind keine Ursachen erkennbar. In diesen Fällen spricht man von einer idiopathischen chronischen Pankreatitis, bei welcher auch eine genetische Determinierung, häufig in Kombination mit exogenen Faktoren, angenommen wird.

Die klassische Form der hereditären chronischen Pankreatitis ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit variabler Expressivität und einer inkompletten Penetranz. Die dadurch bedingte Störung des Enzymhaushaltes des Pankreas führt unter anderem zum Selbstverdau des Organs und sekundär zum Diabetes mellitus. Betroffene haben ein 50-60fach erhöhtes Risiko für ein Pankreaskarzinom.

Klinisch ergibt sich folgendes Bild:

  • Rezidivierende akute Pankreatitis schon meist vor dem 10. Lebensjahr, die zur Chronifizierung neigt. Mit bildgebenden Verfahren sind eine Kalzifizierung und Pseudozystenbildung im Pankreas erst relativ spät nachweisbar.
  • Die Manifestation einer exokrinen und/oder endokrinen Pankreasinsuffizienz mit Diabetes mellitus können innerhalb einer Familie variieren.
  • Erhöhtes Risiko für Pankreaskarzinom: Das kumulative Risiko bis zum 70. Lebensjahr beträgt 40 Prozent, bei väterlicher Vererbung steigt es auf 70 Prozent an.

Indikation zur molekulargenetischen Untersuchung:

obligat:         – Mutationsträger in der Familie

                    – chronische Pankreatitis vor dem 30. Lebensjahr

                    – Pankreaskarzinom vor dem 45. Lebensjahr

fakultativ:       – rezidivierende und unklare Abdominalbeschwerden im Kindesalter, eventuell mit erhöhten

                       Serumkonzentrationen von Amylase und Lipase

Genetik

Die Ätiologie der hereditären Pankreatitis beruht in etwa 70 Prozent der Fälle auf Mutationen im PRSS1-Gen (OMIM 276000). Es ist auf Chromosom 7q35 lokalisiert und codiert für ein kationisches Trypsinogen. Bei diesem kationischen Trypsinogen handelt es sich um eine Serinprotease, die zu den meistsynthetisierten sekretorischen Proteinen des Pankreas gehört. Die häufigsten prädisponierenden Mutationen im PRSS1-Gen sind p.Arg122His im Exon 3 und p.Asn29Ile im Exon 2 [1]. Bei Vorhandensein dieser Mutationen kommt es zu einer vorzeitigen und vor allem verstärkten autokatalytischen Aktivierung („gain of function-Mutation“, [2]) vom Trypsinogen zum aktiven Trypsin. Die p.Arg122His-Mutation erhöht zusätzlich die Trypsinstabilität im Pankreas [3]. Viel seltener sind Mutationen, die in kleinen Familien und bei sporadischen Fällen hereditärer Pankreatitis gefunden werden, wie p.Lys23Arg, p.Asp22Gly oder p.Ala16Val, wo ebenfalls eine Verstärkung der Autoaktivierung von Trypsinogen vermutet wird.

Bei Patienten mit einer hereditären chronischen Pankreatitis (ca. 20 Prozent) treten auch Veränderungen im SPINK1-Gen (OMIM 167790) auf. Es ist auf Chromosom 5q32 lokalisiert und codiert für einen Serinproteaseinhibitor vom Kazal Typ 1. Mit einer Häufigkeit von 80-90 Prozent stellt die Mutation p.Asn34Ser im Exon 3 des SPINK1-Gens die häufigste aller bisher beschriebenen Veränderungen dar. Es wird jedoch angenommen, dass Heterozygotie hierfür pathogenetisch nicht ausreichend ist, da etwa 1-2 Prozent der Bevölkerung dieses Allel tragen [4]. Die Veränderung p.Asn34Ser findet sich häufig bei Patienten ohne Familienanamnese, da es wahrscheinlich erst in Kombination mit anderen Genveränderungen (z.B. CFTR-Gen) oder Umweltfaktoren (Alkohol, Nikotin) zur Ausprägung einer Pankreatitis kommt. Die Veränderung im SPINK1-Gen verhindert die autolytische oder inhibitorische Inaktivierung von Trypsin.

Bei Vorliegen von Mutationen im PRSS1- oder SPINK1-Gen kommt es zu einer Imbalance zwischen intrapankreatischen Proteasen und deren Inhibitoren, welche zum Selbstverdau des Organs führen.

Neben PRSS1 und SPINK1 wurden außerdem bereits Mutationen im CFTR-Gen (OMIM 602421) nachgewiesen, bei denen ein Zusammenhang mit einer chronischen Pankreatitis vermutet wird. So scheinen die Veränderungen im CFTR-Gen auch die Viskosität des Pankreassekrets so zu verändern, dass es die Trypsinogenaktivierung begünstigt.

Literatur:

[1] Teich et al.: Mutations of the cationic trypsinogen in hereditary pancreatitis. Hum Mutat., 12, 39-43, 1998

[2] Pfützer et al.: Novel cationic trypsinogen (PRSS1) N29T and R122C mutations cause autosomal dominant

     hereditary pancreatitis. Gut, 50, 271-272, 2002

[3] Rosendahl et al.: Hereditary chronic pancreatitis. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2, 1, 2007

[4] Witt et al.: Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with

     chronic pancreatitis.

Nat. Genet., 25, 213-216, 2000

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum liegt bei ca. 3 Wochen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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