Mikrodeletionssyndrom 1p36

Erkrankung Gen OMIM
Mikrodeletionssyndrom 1p36 607872

Klinik / Indikation

Die Deletion der Chromosomenregion 1p36 ist eine der häufigsten subtelomeren Mikrodeletionssyndrome, charakterisiert durch kraniofaziale Dysmorphien, Entwicklungsverzögerung und  mentale Retardierung. Größere Deletionen weisen einen ausgeprägteren Phänotyp auf [Wu et al., 1999 (Hum Mol Genet 8, 313-321)]. Die klinischen Merkmale sind wie folgt [Isidor et al. 2008 (European Journal of Medical Genetics 51, 679-684), Heilstedt et al. 2003b (Am J Hum Genet 72: 1200-1212)]:

kraniofaziale und faziale Merkmale

  • Leitsymptom: große vordere Fontanelle oder ein später Verschluss dieser Fontanelle  (75-85 %)
  • Mikrozephalie, Brachyzephalie (60-70 %)
  • tiefliegende Augen (80 %)
  • flache Nasenwurzel (77 %), flache Nase (67 %)
  • Ohrmuschelanomalie
  • Lippen- und/oder Gaumenspalten (17 %)

neurologische Manifestation

  • mentale Retardierung verschiedenen Grades
  • Epilepsie (40-50 %)
  • Muskelhypotonie im Säuglingsalter (80-85%)
  • Fütterungsschwierigkeiten (60-70%) bzw. Schluckstörungen (72 %) im Säuglingsalter

kardiovaskuläre Anomalien

  • strukturelle Herzfehler (40-75%)
  • Kardiomyopathien (20-30%)

sonstiges:

  • Hörstörungen (50-80 %) sowohl sensorineurale als auch konduktive

Genetik

Die Häufigkeit des 1p36 Mikrodeletionssyndroms wird mit 1:5.000 bis 1:10.000 Geburten angegeben [Shaffer und Lupski, 2000 (Annu Rev Genet 34:297-3629)]. Aktuell sind mehr Frauen als Männer betroffen. Der Bruchpunkt der Deletion ist variabel und rangiert zwischen den Chromosomenbanden 1p36.13 und 1p36.33. Die Deletion kann sowohl als terminal (52%) als auch als interstitiell (29%) und aufgrund von Strukturumbauten des Chromosoms 1 vorliegen (12%) [Gajecka et al. 2007(Am J Med Genet Part 145C:346-356)].

Das distale Ende des kurzen Arms von Chromosom 1 ist sehr genreich. Die Klärung einer Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei dem 1p36 Deletionssyndrom ist somit recht schwierig. Dennoch wurden bereits einige potentielle Kandidatengene beschrieben. Als Ursache für die Ausbildung einer Lippen- und/oder Gaumenspalte werden Veränderungen im Gen SKI beschrieben [Colmenareset al. 2002 (Nat. Genet. 30, 106e109)]. Das GABRD Gen wird im Zusammenhang mit Anomalien in der neuropsychiatrischen und neuronalen Entwicklung gesehen [Windpassinger et al. 2005 (Genet. Med. 7,  264e271)].

Die kleinste bislang beschriebene interstitielle Deletion weist eine Größe von 0,45 -0,76 Mb auf [M. Kirchhoff et al. 2007 (European Journal of Medical Genetics 50, 33e42)]. Die terminalen Deletionen hingegen zeigen Größen von 2,5 – 4,25 Mb bis hin zu 10,7 Mb [Gajecka et al. 2007(Am J Med Genet Part 145C:346-356), Ballif et al. 2004(Chromosome Research 12: 133–141)]. Es wird vermutet, dass repetitive DNA-Sequenzelemente einen Doppelstrangbruch begünstigen und so zu einem genomischen Rearrangement führen.

Die terminalen und interstitiellen Deletionen treten in der Regel sporadisch auf, erfordern aber trotzdem eine Untersuchung der Eltern. Bei Derivatchromosomen und komplexen Rearrangements sind weiterführende individuelle Risikoabschätzungen nötig.

Diagnostik

Aus genomischer DNA wird mittels MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) für die chromosomale Region 1p36 eine Deletions- bzw. Duplikationssuche durchgeführt.

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 2 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluss bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist etwa 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

Menü