Hypercholesterinämie

Hypercholesterinämie /Hyperlipoproteinämie

Erkrankung Gen OMIM
Hypercholesterinämie, familiär Typ B

Hypercholesterinämie, familär (Hyperlipoproteinämie Typ IIA)

Hypercholesterinämie, autosomal rezessiv

Hypercholesterinämie, familiär Typ III

Hyperlipoproteinämie Typ III

APOB

LDLR

ARH

PCSK9

APOE

144010

143890

603813

603776

107741

Klinik / Indikation

Die familiäre Hypercholesterinämie Typ B (synonym: familiäre Apolipoprotein B-Defizienz) äußert sich in einer mäßigen Erhöhung von Gesamt- und LDL-Cholesterol, meist im 3. Lebensdezenium. Ähnlich wie bei der familiären Hyperlipoproteinämie kommt es zu Haut- und Sehnenxanthomen und prämaturen koronaren Herzkrankheiten. Die Inzidenz liegt zwischen 1:500 und 1:700.

Die familiäre Hyperlipoproteinämie Typ IIA (synonym: Hypercholesterinämie) geht mit einer Erhöhung des Serumcholesterols einher und ist mit einer Heterozygotenhäufigkeit von etwa 1:500 eine der häufigsten monogenen Erbkrankheiten. Bereits beim Neugeborenen ist der Serumcholesterolspiegel erhöht. Im zweiten Dezenium treten Haut- und Sehnenxanthome auf, im dritten Dezenium zunehmend prämature koronare Herzkrankheiten. Das Gesamtcholesterol liegt im Mittel bei 350 mg/dl (9,5 mmol/l). Typisch ist eine Erhöhung des LDL-Cholesterol.

Die klinische Symptomatik ähnelt der der familiären Hyperlipoproteinämie Typ IIA. Die Vererbung erfolgt autosomal rezessiv. Inzwischen wurden Mutationen in einem LDL-Adaptor-Protein identifiziert, die mit der rezessiven Form der familiären Hypercholesterinämie assoziiert sind.

Genetik

Die familiäre Hypercholesterinämie Typ B geht auf Veränderungen im Apolipoprotein B (APOB) zurück und folgt einer autosomal-dominanten Vererbung. Das Gen ist auf 43 kb genomischer DNA auf Chromosom 2p24 organisiert, setzt sich aus 29 Exons zusammen und besteht aus 4536 Aminosäuren. Patienten mit heterozygoten APOB-Defekten zeigen in Abhängigkeit zur Veränderung eine moderate Erhöhung des Gesamtcholesterins, während homozygote Mutationsträger klinisch sehr stark Patienten mit familiärer Hyperlipoproteinämie vom Typ IIA ähneln, aber sehr selten sind.Die Mutationen liegen in der rezeptorbindenen Domäne des Apolipoproteins B und führen zu einem nahezu vollständigen Verlust der Bindungsaffinität am LDL-Rezeptor. Die häufigsten Veränderungen finden sich im Exon 26. Hiervon ist besonders die Punktmutation c.10708G>A hervorzuheben, die zu einen Einbau der Aminosäure Glutamin anstelle von Arginin in der Position 3500 führt (p.Arg3500Gln). Weitere Veränderungen sind c.10707C>T(p.Arg3500Trp) sowie c.10800C>T(p.Arg3531Cys).

Ursache für die familiäre Hyperlipoproteinämie vom Typ IIA sind Veränderungen im Gen für den LDL-Rezeptor (LDLR), der eine wichtige Rolle in der Regulation des Serumcholesterolspiegels spielt und einer autosomal-dominanten Vererbung folgt. Homozygot Betroffene weisen Serumcholesterolkonzentrationen von 600 bis 1200 mg/100 ml (16,3 bis 32,6 mmol/l) auf und sterben unbehandelt vor dem 30. Lebensjahr an Herzinfarkt.

Das LDLR-Gen ist auf Chromosom 19p13.2 lokalisiert und setzt sich aus 18 Exons zusammen. Der LDL-Rezeptor besteht aus 839 Aminosäuren und weist fünf funktionelle Domänen auf, die sehr gut charakterisiert sind. Eine Besonderheit des LDL-Rezeptors stellt der sehr hohe Anteil an Cysteinresten dar, in dessen Folge ein saures Protein entsteht (pI = 4.6). Der LDL-Rezeptor kommt beim Menschen in fast allen Zelltypen vor und bindet nicht nur APOB, sondern auch APOE.

Weit über 400 Mutationen sind inzwischen bekannt und über das gesamte Gen verteilt. Aktuelle Informationen zur familiären Hyperlipoproteinämie sowie eine umfangreiche LDLR-Mutationsdatenbank sind am University College Londonabrufbar.

Ursache für die autosomal rezessive Hypercholesterinämie sind Veränderungen im ARH-Gen (OMIM 605747). Das ARH-Protein bindet an den LDL-Rezeptor und beeinflusst somit dessen Funktion. Das ARH-Gen ist auf Chromosom 1p36-p35 lokalisiert und setzt sich aus 9 codierenden Exons zusammen.

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt für jedes Gen bei etwa 2-3 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluss bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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