Hämophilie A

Hämophilie A

Erkrankung Gen OMIM
Hämophilie A F8 306700

Die Hämophilie A ist eine X-chromsomal-rezessive Erkrankung mit einer Inzidenz von 1:5.000 bei männlichen Neugeborenen.

Die Hämophilie A ist durch einen Mangel des Faktor VIII (= antihämophiles Globulin A) im Blutplasma gekennzeichnet, verbunden mit einer unzureichenden Aktivierung der Gerinnungskaskade. Infolgedessen ist die Bildungen eines sekundären, stabilen Thrombus gestört.

Klinik / Indikation

Es gibt folgende klinische Formen:

  • schwerer Verlauf
    • regelmäßige spontane Blutungen
    • Nachblutungen nach kleinen Verletzungen und chirurgischen Eingriffen
    • Manifestation im 1. Lebensjahr
  • mittelschwerer/moderater Verlauf
    • seltene spontane Blutungen
    • Nachblutungen nach kleinen Verletzungen und chirurgischen Eingriffen
    • Manifestation vor dem 6. Lebensjahr
  • milder Verlauf
    • keine spontanen Blutungen
    • Nachblutungen nach großen Verletzungen und chirurgischen Eingriffen
    • Manifestation im späteren Lebensabschnitt
  • Konduktorinnen
    • meist unauffällig
    • bei einer ungünstigen Lyonisierung (= zufällige X-Inaktivierung) kann eine milde Verlaufsform auftreten

Während der Behandlung von Patienten mit einer schweren Verlaufsform kann es in 20-30 % der Fälle zur Bildung von Hemmkörpern (= Antikörper) gegen die substituierten Gerinnungsfaktoren kommen. Die Therapie ist somit unwirksam und bei diesen Patienten zeigen sich erneut  verstärkte Blutungsneigung.

Die Diagnose Hämophilie A kann anhand der klinischen Symptomatik und der pathologischen Laborwerte gestellt werden. Bei Patienten mit einer moderaten bzw. schweren Form der Hämophilie A ist die aktivierende partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängert. In der Normalbevölkerung liegt die Aktivität des Faktor VIII liegt zwischen 60 und 120 % in der Normalbevölkerung. Anhand dieser Aktivität werden die verschiedenen Verlaufsform wie folgt klassifiziert:

  • schwerer Verlauf                                            < 1 %
  • mittelschwerer/moderater Verlauf                     1-5 %
  • milder Verlauf                                                5-30 %

Literatur:

Schwaab et al. 2008 (medgen. 20: 190-196)

GeneReview

Genetik

Das F8-Gen (OMIM 300841) ist auf dem langen Arm des X-Chromosoms lokalisiert (Xq28) und codiert für den Gerinnungsfaktor VIII, der den Gerinnungsfaktor IX aktiviert. Das Gen besteht aus 26 Exons, die 2351 Aminosäuren codieren.

Für das F8-Gen besteht eine hohe Neumutationrate von 2-5×10-5. Die häufigste Mutation (42,2 %) ist die Inversion in Intron 22. Sie entsteht durch eine intrachromosomale homologe Rekombination und führt zu einem Auseinanderbrechen der Sequenz des F8-Gens. Im Intron 1 kann es ebenfalls in 2,3 % der Fälle zu einer Inversion kommen. Krankheitsverursachende Mutationen (Stop-Mutation, Missense-Mutation, kleine Deletionen bzw. Insertionen, Spleißstellen-Mutation) und große Deletion sowie Duplikation sind über das gesamte Gen verteilt.

Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation für das F8-Gen ist eindeutig. Der Genotyp besitzt eine vollständige Penetranz. Anhand der Mutation kann das Hemmkörperrisiko für die Patienten abgeschätzt werden.

Aufgaben der genetischen Beratung:

  • Sicherung der Diagnose Hämophilie A und Ermittlung des Hemmkörperrisikos
  • Nachweis des Konduktorinnenstatus der Mutter aufgrund der hohen Neumutationsrate und somit die Ermöglichung der Untersuchung der Schwester
  • Heterozygoten-Test für Partner von Erkrankten
  • präntale Diagnostik falls eine schwere Verlaufsform erwartet wird, um eine optimales geburtsmanagemnet einleiten zu können

Diagnostik

Aus genomischer DNA werden in der die Inversionen im Intron 1 und 22 mittels PCR untersucht. Des Weitern werden alle codierenden Exons des F8-Gens mittels PCR amplifiziert und anschließend einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Bereiche sequenziert. Zusätzlich wird für alle Exons des F8-Gens eine Analyse zum Nachweis von Deletionen bzw. Duplikationen durchgeführt.

Der Bearbeitungszeitraum liegt bei etwa 4 Wochen. Für den Nachweis bzw. Ausschluss einer bereits bekannten Mutation bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2-3 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.

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