Fra(X) Syndrom

Fra(X)-assoziiertes Tremor / Ataxie Syndrom (FXTAS)

Erkrankung Gen OMIM
Fra(X) Syndrom FMR1 309550
Fra(X)-assoziiertes Tremor / Ataxie Syndrom (FXTAS) FMR1

Klinik / Indikation

Das Fra(X) Syndrom (synonym: Martin-Bell-Syndrom, Marker-X-Syndrom) ist die häufigste Ursache der erblichen geistigen Behinderung bei Jungen und Mädchen mit einer Prävalenz von 1:4.000.

Die folgenden klinischen Merkmale der Erkrankung stellen sich in der Kindheit ein und werden im Erwachsenenalter ausgeprägter:

  • faziale Dysmorphie und Makroorchie: Große, abstehende Ohren, längliches, schmales Gesicht, vorspringende Stirn, betontes Kinn. Makroorchie bei 80 Prozent der betroffenen Männer, seltener bei Jungen vor der Pubertät. Oft bestehen Gelenkschlaffheit mit Gangstörungen. Bei einem kleinen Teil der Patienten bestehen klinische Merkmale des Prader-Willi-Syndroms, aber ohne Ernährungsprobleme.
  • mentale Retardierung: Das Spektrum der mentalen Retardierung ist breit und reicht von leichter Lernbehinderung bis zur schweren geistigen Retardierung. Die meisten Patienten haben eine Sprech- und Sprachstörung. Die Sprachentwicklung ist verzögert, die Sprache ist zwanghaft und wirr, laut und arhythmisch. Die Patienten schweifen vom Thema ab und neigen zur Perseveration. Die Lernbehinderung besteht vor allem im abstraktiven Bereich und ist durch Konzentrationsschwächen und hyperaktives Verhalten mit bedingt. Ihr emotionaler Bereich ist durch Ängstlichkeit, Trotzreaktion, Depression und frühkindlichen Autismus charakterisiert.

Bei Frauen sind die Dysmorphiezeichen geringer und die Intelligenzminderung ist meist nicht so stark ausgeprägt.

Genetik

Dem Fra(X) Syndrom liegt die Expansion eines (CGG)n-Trakts im FMR1-Gen (fragile X-linked mental retardation gen 1) in der Bande Xq27.3 zugrunde. Das Gen umfasst einen Bereich von 38 kb genomischer DNA und besteht aus 17 Exons, wobei der instabile Block im nichttranslatierten Exon 1 liegt. Die Anzahl der Repeats beträgt bei gesunden Kontrollpersonen 6 bis 52. Klinisch asymptomatische Überträger besitzen zwischen 60 und 200 Einheiten des Trinukleotidmotifs. Bei paternaler Vererbung werden Allele in diesem Längenbereich meistens ohne weitere Expansion weitergegeben. Bei maternaler Weitergabe kommt es dagegen häufig zu einer Ausdehnung, bis hin zum Vollbild der Erkrankung, weshalb für diese Ausdehnung der Begriff Prämutation verwendet wird. Betroffene Patienten mit einer Vollmutation besitzen zwischen 200 und weit über 1.000 CGG-Repeats, die dann zum Vollbild der Erkrankung führt. Bei diesen Patienten kann im Bereich des Repeats und einer CpG-Insel im Promoterbereich des Gens eine Methylierung gefunden werden, die mit einem Expressionsverlust korreliert. In seltenen Fällen wurden anstelle einer Trinukleotidexpansion auch Deletionen und Punktmutationen im FMR1-Gen als krankheitsverursachend beschrieben.

Die Übertragung des Fra(X) Syndroms entspricht nicht den klassischen Mendelschen Regeln des X-chromosomal rezessiven Erbganges. Unter den männlichen Trägern der Vollmutation sind etwa 80 Prozent geistig behindert. Jeder fünfte Hemizygote ist „stiller Überträger“. Von den sicheren Überträgerinnen einer Vollmutation ist ein Drittel geistig retardiert.

Das FMR1-Gen wird in allen Geweben exprimiert, hauptsächlich aber im Gehirn und Hoden.

Fra(X)-assoziiertes Tremor/Ataxie Syndrom (FXTAS)

englisch: Fragile X (premutation) related tremor and ataxia syndrome

Bei Trägern einer Prämutation im FMR1-Gen treten keine  typischen Merkmale des Fra(X) Syndroms auf. Bei Frauen kann es zu einer vorzeitigen Menopause (Prämature ovarielle Insuffizienz) kommen. Allerdings kann es bei Männern und Frauen im fortgeschrittenen Lebensalter zu einer progredienten neurodegenerativen Symptomatik kommen: dem Fra(X)-assoziierten Tremor/Ataxie Syndrom. Das Syndrom erinnert zu Beginn an ein Parkinson Syndrom oder an eine spinocerebelläre Ataxie.

Klinik:

Klinisch stellt sich ein Intensionstremor und/oder eine Ataxie ab dem 6. Dezenium, meist aber nach dem 70. Lebensjahr dar. Es existieren Parkinson-ähnliche Symptome oder eine  periphere Neuropathie. Im Schädel-MRT zeigt sich in der T2-Wichtung eine Hyperintensität des Zerebellums als Zeichen einer globalen Atrophie.

Genetik:

Patienten weisen eine sogenannten Prämutation im FMR1-Gen mit CGG-Expansionen von 55 bis 200 Repeats auf. Bei Vorliegen einer cerebellären Ataxie und Ausschluß einer Mutation in den bekannten SCA-Genen sollte differentialdiagnostisch ein Fra(X)-assoziiertes Tremor/Ataxie Syndrom erwogen werden.

Diagnostik 

Aus genomischer DNA wird durch ein PCR Verfahren die Länge des CGG Blocks bestimmt. Die Dauer der Untersuchung liegt bei etwa 4 Wochen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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