Familiäres kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom (FCAS)

CIAS1 – assoziierte autoinflammatorische Syndrome

Erkrankung Gen OMIM
CINCA / Muckle-Wells-Syndrom CIAS1 (NLRP3) 607115191900
familäres kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom (FCAS) CIAS1 (NLRP3) 120100

Bei den CIAS1-assoziierten autoinflammatorischen Syndromen handelt es sich um seltene (z.T. periodische) Fiebererkrankungen, die charakterisiert sind durch anscheinend grundlose Entzündungsperioden, Fieberschübe, Hautbefunde, häufige Muskel- und Gelenkbeteiligung und Fehlen von Autoantikörpern. Mutationen im CIAS1-Gen werden im Zusammenhang mit dem Muckle-Wells-Syndrom, dem CINCA-Syndrom und dem FCA-Syndrom gefunden. Da sich diese Erkrankungen teilweise ähneln und auf Mutationen im selben Gen zurückzuführen sind, werden sie auch als CRAS (CIAS1 related autoinflammatory syndrom) oder CAPS (CIAS1 associated periodic syndrome) zusammengefaßt.

Klinik / Indikation

1. Familiäre Kälteurtikaria (FCAS = familial cold autoinflammatory syndrome) (OMIM 120100)

Kälteinduzierte Urtikaria mit nicht juckendem Exanthem, Fieber, Schüttelfrost, Arthralgie, Myalgien, Kopfschmerzen. Eine Konjunktivitis ist typisch. – Beginn der Attacken vor dem 6. Lebensmonat. Die Attacken beginnen ein bis zwei Stunden nach Kälteexposition und dauern weniger als 24 Stunden.

Differentialdiagnosen:

Das familiäre Mittelmeerfieber hat längere Episoden,  Arthritis- und Bauchschmerzen; das Hyper-IgD-Syndrom hat längere Episoden, Durchfälle, Lymphadenopathien und erhöhte IgD-Werte; das TNF-α- Rezeptor assozierte periodische Fieber-Syndrom (TRAPS) hat längere Perioden und ein periorbitales Ödem.

2. Muckle-Wells Syndrom (Urticaria-deafness-amyloidosis syndome) (OMIM 191900)

Symptomatik wie FCAS (aber Kälte als Auslöser selten) mit Fieberepisoden und nicht juckender Urtikaria, Arthalgie oder Arthritis und Konjunktivitis.

Neurosensorischer Gehörverlust in der Adoleszens. Schwere Verlaufsformen enden in einer sekundären Amyloidosis.

3. CINCA Syndrom (chronic infantile neurological cutaneous and articular

syndrome) und NOMID Syndrom (neonatal onset multisystemic inflammatory disease) (OMIM 607115)

Neonataler Beginn. Besonders schwerer Verlauf; chronische Meningitis. Gelenkmanifestation mit rezidivierenden Fieber- und Entzündungszeichen. Später progressiver Visusverlust und neuro-sensorischer Hörverlust.

Mischformen: Die Erkrankungen wurden zunächst rein klinisch beschrieben. Nach der genetischen Aufklärung der Ursachen hat sich herausgestellt, dass die Krankheitsbilder nicht klar abgrenzbar sind und dass darüber hinaus Symptome auftreten können, die in keine der Kategorien passen. Auf der anderen Seite können relativ charakteristische Symptome wie zum Beispiel urtikarielle Effloreszenzen fehlen. Bei schwerem sonst ätiologisch nicht klärbarem Fieber ist eine relativ großzügige Untersuchung des CIAS1-Gens gerechtfertigt.

Genetik

Das Gen für die autosomal dominant vererbten autoinflammatorischen Syndrome, CIAS1 (cold induced autoinflammatory syndrome 1), ist lokalisiert auf dem langen Arm des Chromosoms 1 (1q44); weitere Gene werden vermutet. Die 9 Exons codieren für das 1034 Aminosäuren große Protein Cryopyrin, das in Leukozyten und Chondrozyten exprimiert wird und involviert ist in der Regulation der Entzündung und Apoptose durch eine PYRIN-Domäne, Aktivierung von NF-kappaB und Hochregulation von IL1 bzw. anderen Cytokinen.

Alle Mutationen im CIAS1-Gen wurden bisher im Exon 3, welches für die zentrale Nucleoitid-bindende NACHT-Domäne des Proteins codiert, beschrieben.

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum liegt bei etwa 3 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluss bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern oder einer pränatalen Diagnostik ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

 

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