| Erkrankung | Gen | OMIM |
|---|---|---|
| CMH1 | MYH7 | 192600 |
| CMH2 | TNNT2 | 115195 |
| CMH3 | TPM1 | 115196 |
| CMH4 | MYBPC3 | 115197 |
| CMH7 | TNNI3 | 613690 |
| CMH8 | MYL3 | 608751 |
| CMH10 | MYL2 | 608758 |
| CMH11 | ACTC1 | 612098 |
| CMH12 | CSRP3 | 600824 |
| CMH15 | VCL | 193065 |
| CMH | CAV3 | 192600 |
| CMH | TCAP | 604488 |
Kardiomyopathien sind Herzerkrankungen, die alle Altersgruppen betreffen und meistens in der Pubertät bzw. frühen Erwachsenenalter beginnen. Die hypertrophe und dilatative Form sind die häufigsten Kardiomyopathien. Beide Erkrankungen sind z. T. allelisch, aber durch verschiedene Mutationen bedingt. Die Penetranz ist reduziert und erhöht sich mit dem Alter.
Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine Erkrankung, die mit Veränderungen in den Sarkomerproteinen einhergeht. 60% aller Erkrankungen mit linksventrikulärer Hypertrophie sind hypertrophe Kardiomyopathien. 50% der Erkrankungen sind familiär bedingt. Die Prävalenz liegt bei 0,2-0,5%. Der Phänotyp ist sehr variabel und durch folgende Symptome gekennzeichnet:1-4
- Anfänglich unspezifische Beschwerden: Unwohlsein, Leistungsmangel, Atemnot, Appetitlosigkeit,
- Ödeme in Brustkorb oder Lunge, Angina pectoris und Dyspnoe bzw. Arrhythmie mit Palpitationen, Schwindel, Synkope
- Die Erkrankung manifestiert sich im jungen Alter und hat einen inter- und intrafamiliär variablen Verlauf
- Die klassische Form besteht aus einer konzentrischen Hypertrophie des linken Ventrikels, des interventrikulären Septums und/oder seltener des rechten Ventrikels, einer Verkleinerung des Ventrikelkavums, sowie mit (25%) oder ohne (75%) linksventrikulärer Ausflussbehinderung
- Daneben gibt es asymmetrische Hypertrophien, die sich auf die Apexregion oder Ausflussbahn beschränken
- Vordergründig kommt es zu diastolischer, gelegentlich zu systolischer Dysfunktion
- Ein reduzierter Koronarfluss begünstigt eine myokardiale Ischämie
- Es gibt eine Variante mit schwammartigen Myokard
- Die klinische Diagnostik beruht auf Befunden bildgebender Methoden und der Endomyokard-Biopsie
Verlaufskomplikationen:
- plötzlicher Herztod in 1-3% zwischen 14. und 30. Lebensjahr
- myokardiale Ischämie
- ventrikuläre Tachykardie
- nach Herzstillstand hohes Wiederholungsrisiko
Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)
Der Vererbungsmodus ist überwiegend autosomal dominant, selten rezessiv. Bei 60% der Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie lassen sich Mutationen nachweisen. Bei 3-5% der Patienten liegen homozygote Mutationen, kombiniert heterozygote Mutationen mit zwei Mutationen im selben Gen, doppelt heterozygote Mutationen mit je einer Mutation in zwei verschiedenen Genen vor, die zu deutlich schwereren Phänotypen führen.
Die Penetranz ist reduziert und die Expressivität ist sehr variabel (Einfluss von Modifiergenen: Polymorphismen in Genen für Angiotensin-Converting-Enzym, Angiotensin-II-Typ1-Rezeptor und Endothelin-Rezeptor). Es gibt sehr wenige Genotyp-Phänotyp-Korrelationen (siehe Tabelle 1).
Die hypertrophe Kardiomyopathie ist eine Erkrankung der Sarkomer-interagierenden Proteine. Die molekularen Abläufe, welche letztlich zur Myokardhypertrophie führen, sind noch unvollständig verstanden. Es wird angenommen, dass Hypertrophie-induzierende Genprogramme einerseits durch eine gestörte Ca2+-Homöostase ausgelöst werden, einhergehend mit einer Prädisposition für Arrhythmien. Das betrifft möglicherweise Mutationen in den Genen TNNT2, TNNI3, TPM1, MYH7 und MYBPC3.
Andererseits kann die Hypertrophie durch einen gestörten Energiemetabolismus aktiviert werden, vor allem bei Mutationen im MYH7-, MYBPC3- oder TNNT2-Gen. Die energetische Verschiebung wird durch kontraktile Ineffizienz ausgeglichen.
Tabelle 1: Hypertrophe Kardiomyopathie
|
Gen/ Prävalenz d. Mutat. |
Protein |
Funktion |
Lokalisation |
OMIM |
|
MYBPC3 20-28% |
Kardiales Myosin-bindendes Protein C3 | Bindungsstelle für Myosin-Schwere-Kette und Titin, im Sarkomer, strukturelle und funktionelle Funktion während Kontraktion | 11p11.2 | OMIM 600958 |
|
MYH7 12-20% |
β-Myosin- Schwerkette | Proteine der dicken Filamente, Muskelkontraktion | 14q12 | OMIM 160760 |
|
TNNT2 2-5% |
Kardiales Troponin T2 | Proteine der dünnen Filamente,
Muskel- kontraktion |
1q32 | OMIM 191045 |
|
TNNI3 1-3% |
Troponin I3 | Proteine der dünnen Filamente, Muskelkontraktion | 19q13.4 | OMIM 191044 |
|
TPM1 1-3% |
α-Tropo-myosin | Proteine der dünnen Filamente, Muskelkontraktion | 15q22.1 | OMIM 191010 |
|
MYL2 1-3% |
Regulator. Myosin- Leichtkette | Proteine der dicken Filamente | 12q23-q24.3 | OMIM 160781 |
|
MYL3 <1% |
Essentielle Myosin- Leichtkette | Proteine der dicken Filamente | 3p | OMIM 160790 |
|
CAV3 |
Caveolin 3 | Protein an Zelloberfläche | 3p25 | OMIM 601253 |
|
CSRP3 |
Muscle LIM protein | Protein der Z-Scheibe, Spannungssensor | 11p15.1 | OMIM 600824 |
|
VCL |
Vinculin | Aufbau und Verknüpfung von Proteinen v.a. Aktin | 10q22.1-q23 | OMIM 193065 |
|
TCAP |
Telethonin | Protein der Z-Scheibe | 17q12 | OMIM 604488 |
[1] Watkins et al. 2011, N Engl J Med. 364:1643-1656
[2] Rahul et al. 2010, Heart Fail Clin. 6: 231–238
[3] Meder et al. 2009, J Kardiol 16: 274-278
[4] Keller et al. 2009, Schweiz Med Forum 5:90–93
Hypertrophe Kardiomyopathie
Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt je nach Untersuchungsumfang bei etwa 2 bis 10 Wochen.
Für den Ausschluss oder Nachweis einer bereits bekannten Mutation bei weiteren Familienmitgliedern ist etwa 1 Woche anzusetzen.
5 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.