Dravet Syndrom

Erkrankung Gen OMIM
Dravet Syndrom SCN1A 607208
Dravet Syndrom GABRG2 607208

Klinik / Indikation

Charlotte Dravet beschrieb erstmals schwerere myoklonische Epilepsien im Rahmen von generalisierter Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus (GEFS+) bei Kindern im ersten Lebensjahr (SMEI, Dravet Syndrom). Die Entwicklung der Säuglinge ist bis zum Alter von 6 Monaten normal1. Es bildet sich ein Phänotyp mit folgenden schwerwiegenden Symptomen aus2:

  • ungewöhnlich lange Anfälle (> 15 min), repetitiv (>2/24h), febril und afebril
  • generalisierte oder halbseitige Anfälle
  • klonische, tonisch-klonische, myoklonische, aber auch atonische Anfallsleiden, atypische Absencen
  • Neigung zu Status epilepticus
  • anfangs normale psychomotorische Entwicklung, später ataktische und spastische Bewegungsstörungen sowie Verhaltensauffälligkeiten (z.B. Hyperaktivität und Autismus) und mentale Retardierung
  • therapieresistente Anfälle
  • psychomotorische Retardierung
  • relativ hohe Moratalität (bis zu 18%)

Bei dem Borderline Dravet Syndrom treten vereinzelte Symptome eines Dravet Syndroms auf (allerdings weniger myoklonische Anfälle).  Die kognitive Entwicklung kann normal sein3.

Differenzialdiagnostisch sollte bei weiblichen Patienten die X-chromosomale, infantile Epilepsie mit mentaler Retardierung mit Mutationen im PDCH19-Gen in Betracht gezogen werden.

[1]     Dravet et al. 2005, Adv. Neurol. 95:71-102

[2]     Dravet et al. 2002, 3rd ed. London: John Libbey. 81-103

[3]     Scheffer et al. 2009, Brain Dev. 31:394–400

Genetik

Das Dravet Syndrom wird durch Mutationen im SCN1A- und GABRG2-Gen verursacht. Etwa 80% der Mutationen befinden sich im SCN1A-Gen4. Rund 95% der Veränderungen entstehen neu5, allerdings haben viele Patienten eine belastende Familienanamnese. Das Dravet Syndrom wird autosomal dominant vererbt.

Das SCN1A-Gen (OMIM 182389, 2q24, 26 Exons). Das Gen codiert für die porenbildende Untereinheit des Natriumkanals. Es treten Missense-, Nonsense-, Spleiß-Mutationen, Deletionen und Duplikationen auf. „Gain of function“-Mutationen führen zur verzögerten Inaktivierung des Kanals nach einem Aktionspotential. Dadurch können mehr Natriumionen in die Zelle einströmen, die das Membranpotential depolarisieren und zu einer Übererregbarkeit der exzitatorischen Neuronen führen6. „Loss of function“-Mutationen beeinträchtigen inhibitorische Neuronen7.

Der GABAA-Rezeptor vermittelt inhibitorische Effekte im Gehirn. Eine verminderte Aktivität der GABA-Chloridkanäle reduziert die Inhibierung exzitatorischer Netzwerke6. Bei dem Dravet Synrom sind die Veränderungen in der Gamma-2-Untereinheit (GABRG2-Gen, OMIM 137164, 5q31.1-q33.1, 10 Exons) und zu finden. Es sind vor allem Missensemutationen, aber auch Nonsense- und Spleißmutationen.

[4]   Scheffer et al. 2005, Epilepsia. 46:41-47

[5]   Claes et al. 2003, Hum. Mutat. 21:615-621

[6]   Zimprich 2006, J Neurol Neurochir Psychiatr. 7:35-42

[7]   Gambandella und Marini 2009, Epilepsia, 50(Suppl. 5):20–23

Diagnostik

Dravet Syndrom

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa Wochen.

Für Mutationssuche bei weiteren Familienmitgliedern und den Nachweis bereits bekannter Veränderungen ist etwa 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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