CADASIL

Erkrankung Gen OMIM
CADASIL NOTCH3 125310

Klinik / Indikation

Das CADASIL Syndrom (Cerebrale autosomal dominante Arteriopathie mit subcorticalen Infarkten und Leukoenzephalopathie) ist eine autosomal dominante Erkrankung, die auch als hereditäre Multi-Infarkt-Demenz bezeichnet wird. Die Häufigkeit dieses Syndroms ist bisher nicht eindeutig geklärt.

Die Erkrankung beruht auf einer Arteriopathie mit Verdickungen und Infiltrationen der Wand kleiner Arterien, besonders im Gehirn. Zugrunde liegt eine progressive Degeneration der glatten Gefäßmuskelzellen mit elektronenmikroskopisch nachweisbaren extrazellulären Ablagerungen von granulärem, osmiophilem Material. Die typischen Arterienveränderungen finden sich auch in den inneren Organen und der Haut.

Typische Symptome von CADASIL sind:

    • Schlaganfall-ähnliche Episoden (transitorische ischämische Attacken und rezidivierende Schlaganfälle) bei 85 Prozent der Betroffenen im 4. – 6. Lebensjahrzehnt
    • Migräne ist bei 40 Prozent der Patienten die erste Attacke, beginnend im dritten Lebensjahrzehnt. Bei 90 Prozent geht die Migräne mit Aura einher
    • Kognitive Störungen bis zur Demenz bei 60 bis 70 Prozent der Patienten
    • Verhaltensauffälligkeiten: von Persönlichkeitsauffälligkeiten bis zu schweren Depressionen
    • Typische und frühe MRT-Befunde: Hyperintensitäten in T2-gewichteten Aufnahmen im Marklager des Temporallappens und in der Capsula externa des Hirnstamms

Genetik

Als Grundlage der Erkrankung konnten Mutationen im NOTCH3 Gen (OMIM 600276)  auf Chromosom 19p13.1-13.2 identifiziert werden (Joutel et al.: Nature, 383, 707-710, 1996). Bei über 90 Prozent der Patienten mit klinisch gesichertem CADASIL Syndrom können Mutationen in diesem Gen nachgewiesen werden. Die Penetranz ist nahezu vollständig, während die Ausprägung sowohl intra- als auch interfamiliär variieren kann.

Die hochkonservierten NOTCH-Gene codieren für Rezeptoren der NOTCH Signalkaskade und nehmen nicht nur eine Schlüsselfunktion bei der embryonalen Zelldifferenzierung ein, sondern sind auch für die lebenslange Homöostase wichtig.

Das NOTCH3-Gen wird hauptsächlich in der glatten Gefäßmuskulatur kleiner und mittlerer Arterien exprimiert. Es umfaßt 33 Exons und codiert für ein Transmembranrezeptorprotein, dessen extrazellulärer Bereich aus 34 epidermalen Wachstumsfaktor-ähnlichen Domänen (EGF-like repeats) besteht, wobei jedes Repeat 6 Cysteine enthält. Die Mutationen sind sehr stereotyp: meist handelt es sich um Basenaustausche, die dazu führen, dass die extrazelluläre Domäne eine ungerade Anzahl von Cysteinen enthält.

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 8 Wochen.

Für den Nachweis bzw. den Ausschluss einer bereits bekannten Veränderung bei weiteren Familienmitgliedern ist etwa eine Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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