ARX-assoziierte Erkrankungen (ARX)

Erkrankung Gen OMIM
X-chromosomale myoklonische Epilepsie mit Spastik und intellektueller Beeinträchtigung (XMESID) ARX 308350
West Syndrom, X-chromosomal (WS, ISSX) ARX 308350
Lissenzephalie, X-chromosomal mit abnormalen Genitalien (X-LAG) ARX 300215
Nichtsyndromale mentale Retardierung, X-chromosomal (XLMR) ARX 300419
Partington Syndrom ARX 309510
PROUD Syndrom ARX 300004
Ohtahara Syndrom ARX 308350

Klinik / Indikation

Mutationen im ARX-Gen verursachen ein variables klinisches Spektrum. Das Leitsymptom ist eine mentale Retardierung unterschiedlichen Schweregrads, die isoliert oder auch in Kombination mit Bewegungsstörungen, schweren Hirn- und Genitalfehlbildungen sowie verschiedenen Epilepsieformen auftreten kann. Aufgrund des X-chromosomal rezessiven Erbgangs sind vornehmlich Jungen betroffen. Weibliche Überträgerinnen zeigen keine oder aufgrund einer ungleichen X-Inaktivierung abgeschwächte Symptome.

X-chromosomale myoklonische Epilepsie mit Spastik und intellektueller Beeinträchtigung (XMESID)1

  • Manifestation zwischen 2. und 18. Lebensmonat
  • hohe Anfallsfrequenz: tonisch, tonisch-klonisch, myoklonisch
  • mentale Retardierung, schwere Entwicklungsverzögerung
  • Spastik, Hyperreflexie
  • heterozygote Anlageträgerinnen: symptomfrei oder mental retardiert, spastische Ataxie

West Syndrom, X-chromosomal (WS, ISSX)1,2

  • Manifestation im Säuglingsalter
  • infantile Spasmen (plötzliche bilaterale tonische Kontraktionen der Muskeln im Nacken, Rumpf und Extremitäten), Hypsarrhythmie
  • mentale Retardierung

Lissenzephalie, X-chromosomal mit abnormalen Genitalien (X-LAG)1,3,4,5

  • lissenzephaler Kortex mit okzipitaler Betonung (5-7mm verdickt)
  • Agenesie des Corpus callosum
  • abnormaler dreischichtig aufgebauter Kortex (vorwiegend aus Pyramidenzellen)
  • hypothalamisch bedingte Hypothermie
  • intrauterine und postnatale epileptische Anfälle (myoklonische Epilepsie)
  • mentale Retardierung mit Sprachdefizit und aggressivem Verhalten
  • Entwicklungsverzögerung
  • postnataler Mikrozephalus
  • abnorme Genitalien: Mikropenis, Maldescensus testis, Kryptorchismus
  • chronische Diarrhöe, renaler Phosphatverlust
  • Pankreasinsuffizienz
  • Patienten versterben meist im Säuglingsalter
  • heterozygote Anlageträgerinnen: Agenesie des Corpus callosum, leichte mentale Retardierung, Aufmerksamkeitsdefizit, Epilepsie

Nichtsyndromale Mentale Retardierung, X-chromosomal (XLMR)1

  • Veränderungen im ARX-Gen sind häufigste Ursachen für nichtsyndromale XLMR (bei 8,1% der Patienten mit XLMR liegt eine Veränderung im ARX-Gen vor)
  • moderate bis schwere mentale Retardierung bei Jungen

Partington Syndrom1

  • mentale Retardierung (mild bis moderat)
  • dystone Handbewegungen (ab 3.-4. Lebensjahr, progressiv), Ataxie
  • Dysarthrie

PROUD Syndrom1

  • Agenesie des Corpus callosum
  • postnataler Mikrozephalus
  • mentale Retardierung
  • Epilepsie mit myoklonischen Anfällen beginnend im ersten Lebensjahr
  • progressive spastische Quadriplegie
  • Nystagmus
  • faziale Dysmorphie, konusförmige Finger, überlappende Zehenspitzen, Skoliose
  • abnorme Genitalien und abnormer Urogenitaltrakt
  • Frauen mit variablem Phänotyp (mentaler Retardierung, Hypoplasie des Corpus callosum) oder symptomfrei

Ohtahara Syndrom6,7

  • Hirnfehlbildungen (Hemimegalenzephalie, Porenzephalie, Hydrozephalie, Lissenzephalie)
  • neonatale Anfälle, infantile Epilepsie mit charakteristischem EEG-Muster (Burst-Suppression)
  • mentale Retardierung
  • hypotone Tetraparese mit pyramidalen Anzeichen
  • Mikrozephalie, Wachstumsretardierung
  • 30% versterben bis zum 2. Lebensjahr
  • progressive Symptomatik (West Syndrom, Lennox-Gastaut Syndrom)

[1] Suri et al. 2005, Dev Med Child Neurol. 47:133-137

[2]Wohlrab und  Bartholdi 2006, Epileptologie. 23:58 – 65

[3] Uyanik et al. 2003, Akt Neurol. 30:328-334

[4] Sherr et al. 2003, Curr Opin Pediatr 15:567–571

[5] Reiner 2002, Nat Genet 32:341-342

[6] Giordano et al. 2010, Am J Med Genet A. 152A:3133-3137

[7] Fullston et al. 2010, Eur J Hum Genet.18:157-162

Genetik

Das ARX-Gen (OMIM 300382) („aristaless related homeobox“) ist auf Xp22.13 lokalisiert, setzt sich aus 5 Exons mit insgesamt 562 Aminosäuren zusammen und codiert für einen Transkriptionsfaktor. Das Protein wird vor allem imfetalem (kortikale Neuronen, Striatum, Nucleus caudatus und Corpus callosum), aber auch im erwachsenem Gehirn (Regionen mit hohem Anteil an GABAergen Neuronen wie dem Bulbus olfactorius, der Amygdala und dem Hippokampus), Hoden, Skelettmuskulatur und Pankreas exprimiert.8,9Dieser Transkriptionsfaktor spielt eine wesentliche Rolle in der fetalen Gehirn- und Genitalentwicklung, aufgrund seiner Beteiligung an der Zelldifferenzierung, Maturation, Proliferation und tangentialen Migration GABAerger Neuronenverbände.10,11

Bei den Veränderungen im ARX-Gen handelt es sich um Basenaustausche, Duplikationen, Expansionen von Polyalaninstretches (PA1 Aminosäure 100-115, PA2 Aminosäure 144-155) und größere Aberrationen. Mehr als die Hälfte (59%) der Mutationen sind Expansionen des Polyalaninstretches (PA1 und PA2), wobei 40% im PA2 vorliegen. Die Längenzunahme des Stretches korreliert mit der Ausprägung des Phänotyps.12Bei den übrigen Veränderungen besteht ebenfalls eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation (Tabelle 1):1

Mutation Lokalisation Erkrankung
trunkierende Mutation Exon 1 bis 4 XLAG
trunkierende Mutation Exon 5 Partington Syndrom

West Syndrom

nichtsyndromales XLMR

nichtkonservative Missensemutation Homöobox milde XLAG-Form
konservative Missensemutation Homöobox PROUD Syndrom, XMESID
konservative Missensemutation C-terminaler OAR

Aristaless-Domäne

XLAG
Expansion des Polyalaninstretches PA1, PA2 Partington Syndrom

West Syndrom

nichtsyndromales XLMR

große Expansion des Polyalaninstretches PA1 Ohtahara Syndrom

(Schweregrad der Erkrankung korreliert mit Längenzunahme des PA16)

 [8]   Strømme.et al. 2002, Brain Dev. 24:266-268

[9]   Poirier et al. 2004, Molec Brain Res. 122:35-46

[10] Friocourt 2006, Eur J Neurosci. 23:869-876

[11] Bienvenu et al. Hum Molec Genet 2002; 11: 981-991

[12]Shoubridge et al. 2010, Hum Mutat.31:889-900

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 3 Wochen.

Für Mutationssuche bei weiteren Familienmitgliedern und den Nachweis bereits bekannter Veränderungen ist etwa 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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