Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Erkrankung Gen OMIM
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel PI1 (SERPINA1) 613490

Klinik / Indikation

Der α1-Antitrypsin-Mangel ist eine autosomal rezessive Erkrankung mit einer Häufigkeit von 1:4000. α1-AT ist eine Protease, die die Leukozyten und Makrophagen hemmt. Es wird in der Leberzelle gebildet und sezerniert.

Normalwerte: 1,3 – 3,0 g/l bei Säuglingen und 1,9 – 3,5 g/l bei Erwachsenen

Die klinischen Folgen des schweren α1-Antitrypsin-Mangels zeigen sich bereits im Kindesalter in Form einer neonatalen cholestatischen Hepatose bzw. Riesenzellhepatitis. Der klinische Verlauf bei einem α1-Antitrypsin-Mangel ist variabel und reicht von einer periportalen Fibrose bis hin zu einer Leberzirrhose, die sich bei 40 Prozent der Betroffenen entwickeln kann. Im Erwachsenenalter kann dies zudem in einem hepatozellulären Karzinom resultieren. Des Weiteren kommen chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen vor. Danach sollte bei Asthmatikern ab dem Jugendalter gemäß den Leitlinien ein Ausschluß eines α1-Antitrypsin-Mangels durchgeführt werden.

Die klinische Diagnose beruht auf der Erniedrigung des α1-AT und der immunologischen Typisierung des Alpha-1-Antitrypsins.

Genetik

Das Alpha-1-Antitrypsin-Gen (PI1) (OMIM 107400) ist auf dem langen Arm des Chromosom 14 lokalisiert (14q32.1) und codiert für einen Proteinase-Inhibitor, deren Hauptaufgabe in der Hemmung verschiedener Proteasen, wie Trypsin, Plasmin, Thrombin und Plasminogen liegt.

Das PI1-Gen ist polymorph – ca. 100 Varianten sind bekannt. Die häufigsten sind die Allel-Typen: M (normal), Z und S (Defizienz) und Null. Die meisten Menschen sind homozygot für den PI-Typ MM.

Der PI-Phänotyp ZZ (Prävalenz 1:2000 bis 1:7000) hat eine G zu A-Transition im Gen und in Position 366  der Peptidkette anstatt einer Glutaminsäure ein Lysin (p.Glu366Lys, traditionelle Schreibweise: p.Glu342Lys). Diese Variante des Protein-Inhibitors kann nicht von der Leberzelle sezerniert werden und ist als PAS-positives Material in Hepatozyten nachweisbar. Im Serum fällt das α1-AT bis auf 10 Prozent der Norm.

Das S-Allel weist einen Austausch von Glutaminsäure zu Valin in Position 288 auf (p.Glu288Val, traditionelle Schreibweise: p.Glu264Val). Homozygote Träger haben kein erhöhtes Krankheitsrisiko. SZ-Anlageträger mit zusammengesetzter Heterozygotie (Compound heterozygosity) haben ein gering erhöhtes Risiko für einen milden Krankheitsverlauf. MZ-Anlageträger haben ein geringes Risiko der Lungenerkrankungen (verstärkt durch Rauchen). Null-Allelträger sind sehr selten und werden verursacht durch Stopp- und Spleißmutationen.

Diagnostik

Aus genomischer DNA werden in der ersten Stufe Exon 3 und Exon 5 mittels PCR amplifiziert und anschließend die Positionen p.Glu288Val bzw. p.Glu366Lys mittels Sequenzierung untersucht. In der zweiten Stufen werden Exon 2 und 4 mittels PCR amplifiziert und anschließend sequenziert. Der Bearbeitungszeitraum liegt bei ca. 2 Wochen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

Menü