Alagille Syndrom (ALGS)

Erkrankung Gen OMIM
ALGS1 JAG1 118450
ALGS2 NOTCH2 610205

Klinik / Indikation

Das Alagille Syndrom ist eine autosomal dominant vererbte, multisystemische Entwicklungsstörung, die durch Anomalien der Leber, des Herzens, des Skeletts, der Augen sowie durch faziale Dysmorphien charakterisiert ist. Das klinische Spektrum ist sehr variabel und reicht von lebensbedrohlichen Herz- bzw. Lebererkrankung bis hin zu subklinischen Manifestationen.

Diagnostische Kriterien:

  • Gallengangshypoplasie (90%)
  • Cholestase
  • Kardiale Fehlbildungen (67% Pulmonalarterienstenose)
  • Skelettfehlbildungen (überwiegend Schmetterlingswirbelkörper der thorakalen Wirbelsäule)
  • Embryotoxon posterius (95%)
  • Faziale Dysmorphie (prominente Stirn, Hypertelorismus, tiefliegende Augen, betontes Kinn, gerader Nasenrücken, bulböse Nasenspitze)

Weiterhin werden im Rahmen eines Alagille-Syndroms Wachstumsstörungen, Nierenfehlbildungen, Pankreasinsuffizienz, neurovaskuläre Fehlbildungen, psychomotorische Entwicklungverzögerung sowie selten auch eine milde mentale Retardierung (2%) beobachtet.

Quelle: GeneReviews

Genetik

Das Alagille Syndrom kommt mit einer Häufigkeit von 1:70.000 bei Neugeborenen vor und weist eine hohe Penetranz (94%) mit variabler Expressivität auf. Über 50% der Fälle sind auf Neumutationen zurückzuführen. Derzeit werden die beiden Gene JAG1 (ALGS1) und NOTCH2 (ALGS2) im Zusammenhang mit dem Alagille Syndrom beschrieben. Das JAG1 Gen ist auf Chromosom 20p12 lokalisiert und codiert für ein konserviertes Transmembranprotein, welches als Ligand für den Notch-Rezeptor agiert. Es setzt sich aus 26 Exons (1218 Aminosäuren) zusammen und weist ein Molekulargewicht von ca. 135 kDa auf. Das Protein besteht aus den hoch konservierten Domänen DSL (Delta/Serrate/Lag-2), den epidermalen Wachstumsfaktor–ähnlichen Repeats (EGF) und einer cysteinreichen Region (CR). Diese Regionen spielen eine bedeutende Rolle in der Liganden-Rezeptor-Interaktion [Muskavitch et al. 1994 (Dev Biol 166:415–430)]. Mutationen im JAG1 Gen  werden bei 89% der Patienten mit einem klinischen Alagille Syndrom nachgewiesen. Wesentlich seltener (bei ca. 1% der Patienten) werden Veränderungen im NOTCH2 Gen beschrieben [(Kamath et al. 2012 (J Med Genet, 49: 138-144)]. Das NOTCH2 Gen ist auf Chromosom 1p13-p11 lokalisiert und codiert für den Notch-Rezeptor. Es setzt sich aus 34 Exons (2471 Aminosäuren) zusammen.

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 3 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluss bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist etwa 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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