Adrenogenitales Syndrom

Erkrankung Gen OMIM
21-Hydroxylasemangel CYP21A2 201910
11ß-Hydroxylasemangel CYP11B1 202010
3ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel Typ II HSD3B2 201810

Klinik / Indikation

21-Hydroxylasemangel – CYP21A2 

Das adrenogenitale Syndrom (AGS) infolge eines 21-Hydroxylasemangels ist mit einer Inzidenz von etwa 1:12.000 und einer Heterozygotiefrequenz von 1:55 in der mitteleuropäischen Bevölkerung die häufigste Form der angeborenen adrenalen Hyperplasie mit Störungen der Cortisolbiosynthese, exzessiver Androgenwirkung und Salzverlustkrisen.

Die klassische Form tritt als einfache Virilisierung oder im Zusammenhang mit einem Salzverlustsyndrom auf. Nicht-klassische Formen (Late-onset AGS) zeigen nur postnatal einen Hyperandrogenismus.

Eine klinische Diagnostik ist erforderlich

  • bei Mädchen mit Virilisierung bei Geburt oder postnatal, oder bei prämaturer Pubertät oder Adrenarche,
  • bei Jungen mit Virilisierung im Kindesalter,
  • bei Säuglingen mit Salzverlustkrisen in den ersten vier Lebenswochen.

Biochemische und zytogenetische Diagnostik:

  • Bestimmung des 17-Hydroxyprogesteron (17-OHP):

–  bei der klassischen Form über 10 µg/l

  • Erstellung eines Karyogramms,
  • Bestimmung der Plasma-Reninaktivitäten und der Elektrolyte zur Identifizierung des Salzverlustes.

Anlageträger sind in der Regel asymptomatisch, können aber erhöhte Serumkonzentrationen von Desoxycortisol und 17-OHP nach ACTH-Stimulation aufweisen. Eine sichere Abgrenzung von der Normalpopulation ist aber nicht möglich.

11ß-Hydroxylasemangel  – CYP11B1

Ein adrenogenitales Syndrom (AGS) infolge einer 11ß-Hydroxylasedefizienz ist bei etwa 5–8 Prozent der AGS-Patienten nachweisbar und unterscheidet sich vom klassischen AGS bei 21-Hydroxylasemangel durch klinische, biochemische und genetische Charakteristika. Die Inzidenz liegt bei etwa 1:100.000 in Europa.

Die klinischen Symptome beim AGS infolge eines 11ß-Hydroxylasemangels sind sehr variabel. Der Androgenüberschuß führt nach dem 1. Lebensjahr zu einem beschleunigten Wachstum und einer vorzeitigen Reife. Präpubertär kann bei Jungen eine Gynäkomastie auftreten; Mädchen können einen unterschiedlichen Grad der Virilisierung der äußeren Genitale aufweisen. Der Mineralokortikoidüberschuß zeigt sich in Form der arteriellen Hypertonie mit vaskulären Komplikationen. Hinzu kommt eine Hyperkaliämie.

Auch die biochemische Diagnostik weist ein breites Spektrum auf. Charakteristisch sind Erhöhungen von Desoxycorticosteron und Desoxycortisol. Zwischen erhöhten Androgenen und dem klinischen Bild besteht jedoch keine Beziehung. Aus diesem Grund kommt der molekulargenetischen Diagnostik eine definitive Bedeutung zu.

3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel TypII – HSD3B2

Der 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel (3β-HSD) ist für ca. 1% der klassischen Form des AGS verantwortlich. Die Häufigkeit dieses Defekts unter den nicht-klassischen Fällen wird wesentlich höher geschätzt.

Aufgrund des Mangels bzw. des Fehlens von 3β-HSD wird Dehydroepiandrosteron (DHEA), Pregneolon und 17 OH-Pregneolon akkumuliert und es kommt zu einem Mangel von Aldosteron, Cortisol, Testosteron, 17 OH-Progesteron in der Steroidbiosynthese. Diese Stoffwechselstörung kann bei den Patienten zu einem Salzverlustsyndrom und intersexuellen Genitalien führen.

Die klinische Symptomatik reicht von einer milden Late-onset Form des AGS über AGS ohne Salzverlust bis hin zur schweren AGS-Form mit Salzverlust. Bei der Ausprägung eines klassischen AGS aufgrund des 3β-HSD sind folgende klinische Symptome beschrieben:

  • schweres Salzverlustsyndrom
  • intersexuelle Genitalien bei männlichen Neugeborenen aufgrund des Cortisol- und Aldosteron-Mangels sowie der Störung der Testosteronbiosynthese
  • leichte Virilisierungserscheinungen (Klitorishypertrophie)  bei weiblichen Neugeborenen aufgrund erhöhter DHEA-Konzentration

Bei der Ausprägung eines nicht-klassischen AGS aufgrund des 3β-HSD sind folgende klinische Symptome beschrieben:

  • prämature Pubarche
  • Hirsutismus
  • Menstruationsprobleme
  • polycystische Ovarien

Literatur:

Höppner 2004 (Megen. 16:292-298)

Simard et al. 2005 (Endocr Rev. 26: 525-582)

Krone et al. 2009 (Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 23: 181-192)

Genetik

21-Hydroxylasemangel – CYP21A2

Das 21-Hydroxylasegen (CYP21A2, (OMIM  613815)) liegt in unmittelbarer Nähe zum HLA-Komplex auf Chromosom 6p21.3 und setzt sich aus 10 Exons zusammen, die über einen Bereich von 3.1 kb verteilt sind. Es existiert ein Pseudogen (CYP21A1P), das eine Homologie von über 98 Prozent zum CYP21A2-Gen aufweist und etwa 30 kb entfernt liegt.

Das AGS stellt eine autosomal rezessive Erkrankung dar, bei der in etwa 90–95 Prozent aller Fälle Veränderungen im CYP21A2-Gen nachgewiesen werden können. Nahezu alle Veränderungen lassen sich dabei auf Rekombinationen zwischen beiden Genen zurückführen, wobei ungefähr 20 Prozent auf einem illegitimen meiotischen Crossing over beruhen, die eine etwa 30 kb große Deletion unter Einschluß der Exons 1-8 des CYP21A2-Gens zur Folge hat.

Die übrigen Veränderungen stellen im Wesentlichen das Ergebnis kleinerer Genkonversionen dar, wobei zum Teil mehrere inaktivierende Mutationen in die CYP21A2-Gensequenz transferiert werden. Hierbei können Veränderungen unterschieden werden, die zu einem klassischen bzw. nicht-klassischen 21-Hydroxylasemangel führen, wobei zwischen der 21-Hydroxylase-Restaktivität und dem klinischen Bild eine prognostisch bedeutsame Beziehung besteht (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Mutationen im CYP21A2-Gen und Genotyp-Phänotyp-Korrelation

                   (Nomenklatur gemäß HGVS; Referenz-Sequenz: NM_000500.5  ATG=1)

CYP21A2-Veränderungen Exon / Intron Phänotyp Enzymaktivität
Keine Enzymaktivität

CYP21A2-Deletionen

c.293-13A/C>G (Spleißdefekt)

c.332_339del GAGACTAC (p.Gly111ValfsX21)

Kluster E6 (p.Ile237Asn; p.Val238Glu; p.Met240Lys)

c.923dupT (p.Leu308PhefsX6)

c.955C>T (p.Gln319X)

c.1069C>T (p.Arg357Trp)

 

Exons 1-8

Intron 2

Exon 3

Exon 6

Exon 7

Exon 8

Exon 8

 

SV

SV / EV

SV

SV

SV

SV

SV

 

0 %

0-2 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0-2 %

Stark verminderte Enzymaktivität

c.518T>A (p.Ile173Asn)

 

Exon 4

 

EV

 

2-4 %

Milde Enzymdefekte

c.92C>T (p.Pro31Leu)

c.844G>T (p.Val282Leu)

c.1019G>A (p.Arg340His)

c.1360C>T (p.Pro454Ser)

 

Exon 1

Exon 7

Exon 8

Exon 10

 

NK

NK

NK

NK

 

20-50 %

20-50 %

20-50 %

20-50 %

SV:  AGS mit Salzverlust      EV:  einfach-virilisierendes AGS        NK:  nicht-klassisches AGS

CYP21A2-Mutationen ohne Restaktivität sind mit einem klinisch schweren Verlauf beim klassischen AGS assoziiert, während Mutationen mit einer Restenzymaktivität mit einem mildem klinischen Verlauf einhergehen. Patienten mit nicht-klassischen Verlaufsformen besitzen entweder zwei „milde“ Mutationen oder eine „schwere“ und eine „milde“ Mutation (Compound heterozygosity).

Am häufigsten werden hierbei die CYP21A2-Deletion in etwa 35 Prozent aller Fälle und die Spleißmutation c.293-13A/C>G in Intron 2 in ca. 40 Prozent der Fälle beobachtet; die Neumutationsrate im CYP21A2-Gen beim 21-Hydroxylase-Mangel kann auf etwa 1 Prozent geschätzt werden.

Dennoch können bei Patienten mit identischen Mutationen unterschiedliche 21-Hydroxylaseaktivitäten in-vivo nachgewiesen werden, so daß mit zusätzlichen genetischen und epigenetischen Faktoren gerechnet werden muss.

11ß-Hydroxylasemangel  – CYP11B1

Das CYP11B1-Gen (OMIM  610613) codiert für die 11ß-Hydroxylase, die den letzten Hydroxylierungsschritt in der Cortisolsynthese katalysiert und setzt sich aus 9 Exons zusammen. Es besteht eine sehr hohe Homologie mit über 93 Prozent der codierenden Bereiche zum CYP11B2-Gens, das an der Aldosteron-Synthese beteiligt ist. Beide Gene sind auf Chromosom 8q21 lokalisiert.

Im Zusammenhang mit einem adrenogenitalen Syndrom sind bislang 13 verschiedene Mutationen im CYP11B1-Gen nachgewiesen worden.

 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel TypII

Das HSD3B2-Gen (OMIM  613890) ist auf dem kurzen Arm des Chromosom 1 lokalisiert (1p13.1) und codiert für das Enzym 3β-HSD. Das Gen besteht aus 4 Exons, die 372 Aminosäuren codieren. Bei den krankheitsverursachenden Mutationen im HSD3B2-Gen handelt es sich vorwiegend um Basenaustausche. Dieses Enzym wird in der Nebennierenrinde sowie den Gonaden exprimiert und ist ein Schüsselenzym der Steroidbiosynthese.

Diagnostik

21-Hydroxylasemangel – CYP21A2

Aus genomischer DNA wird mittels MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) für die Exons 1, 3, 4, 6 und 8 des CYP21A2-Gens eine Analyse zum Nachweis von Deletionen bzw. Duplikationen durchgeführt.

Weiterhin werden die CYP21A2-Exons 1-10 mittels PCR amplifiziert und einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Bereiche mit Hilfe der Sequenzierung analysiert.

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 3 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluss bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

11ß-Hydroxylasemangel – CYP11B1

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 3 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluss bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel TypII – HSD3B2 

Der Bearbeitungszeitraum liegt bei 3 Wochen. Für den Nachweis bzw. Ausschluss einer bereits bekannten Mutation bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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