Familiäre Hypertrophe Kardiomyopathie

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Familiäre Hypertrophe Kardiomyopathie (CMH)

 

 

Erkrankung Gen OMIM
CMH1 MYH7 192600
CMH2 TNNT2 115195
CMH3 TPM1 115196
CMH4 MYBPC3 115197
CMH7 TNNI3 613690
CMH8 MYL3 608751
CMH10 MYL2 608758
CMH11 ACTC1 612098
CMH12 CSRP3 600824
CMH15 VCL 193065
CMH CAV3 192600
CMH TCAP 604488

 

Kardiomyopathien sind Herzerkrankungen, die alle Altersgruppen betreffen und meistens in der Pubertät bzw. frühen Erwachsenenalter beginnen. Die hypertrophe und dilatative Form sind die häufigsten Kardiomyopathien. Beide Erkrankungen sind z. T. allelisch, aber durch verschiedene Mutationen bedingt. Die Penetranz ist reduziert und erhöht sich mit dem Alter.

 

Klinik / Indikation

 

Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine Erkrankung, die mit Veränderungen in den Sarkomerproteinen einhergeht. 60% aller Erkrankungen mit linksventrikulärer Hypertrophie sind hypertrophe Kardiomyopathien. 50% der Erkrankungen sind familiär bedingt. Die Prävalenz liegt bei 0,2-0,5%. Der Phänotyp ist sehr variabel und durch folgende Symptome gekennzeichnet:1-4

  • Anfänglich unspezifische Beschwerden: Unwohlsein, Leistungsmangel, Atemnot, Appetitlosigkeit,
  • Ödeme in Brustkorb oder Lunge, Angina pectoris und Dyspnoe bzw. Arrhythmie mit Palpitationen, Schwindel, Synkope
  • Die Erkrankung manifestiert sich im jungen Alter und hat einen inter- und intrafamiliär variablen Verlauf
  • Die klassische Form besteht aus einer konzentrischen Hypertrophie des linken Ventrikels, des interventrikulären Septums und/oder seltener des rechten Ventrikels, einer Verkleinerung des Ventrikelkavums, sowie mit (25%) oder ohne (75%) linksventrikulärer Ausflussbehinderung
  • Daneben gibt es asymmetrische Hypertrophien, die sich auf die Apexregion oder Ausflussbahn beschränken
  • Vordergründig kommt es zu diastolischer, gelegentlich zu systolischer Dysfunktion
  • Ein reduzierter Koronarfluss begünstigt eine myokardiale Ischämie
  • Es gibt eine Variante mit schwammartigen Myokard
  • Die klinische Diagnostik beruht auf Befunden bildgebender Methoden und der Endomyokard-Biopsie

Verlaufskomplikationen:

  • plötzlicher Herztod in 1-3% zwischen 14. und 30. Lebensjahr
  • myokardiale Ischämie
  • ventrikuläre Tachykardie
  • nach Herzstillstand hohes Wiederholungsrisiko

 

Genetik

Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)

Der Vererbungsmodus ist überwiegend autosomal dominant, selten rezessiv. Bei 60% der Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie lassen sich Mutationen nachweisen. Bei 3-5% der Patienten liegen homozygote Mutationen, kombiniert heterozygote Mutationen mit zwei Mutationen im selben Gen, doppelt heterozygote Mutationen mit je einer Mutation in zwei verschiedenen Genen vor, die zu deutlich schwereren Phänotypen führen.

Die Penetranz ist reduziert und die Expressivität ist sehr variabel (Einfluss von Modifiergenen: Polymorphismen in Genen für Angiotensin-Converting-Enzym, Angiotensin-II-Typ1-Rezeptor und Endothelin-Rezeptor). Es gibt sehr wenige Genotyp-Phänotyp-Korrelationen (siehe Tabelle 1).

Die hypertrophe Kardiomyopathie ist eine Erkrankung der Sarkomer-interagierenden Proteine. Die molekularen Abläufe, welche letztlich zur Myokardhypertrophie führen, sind noch unvollständig verstanden. Es wird angenommen, dass Hypertrophie-induzierende Genprogramme einerseits durch eine gestörte Ca2+-Homöostase ausgelöst werden, einhergehend mit einer Prädisposition für Arrhythmien. Das betrifft möglicherweise Mutationen in den Genen TNNT2, TNNI3, TPM1, MYH7 und MYBPC3.

Andererseits kann die Hypertrophie durch einen gestörten Energiemetabolismus aktiviert werden,  vor allem bei Mutationen im MYH7-, MYBPC3- oder TNNT2-Gen. Die energetische Verschiebung wird durch kontraktile Ineffizienz ausgeglichen.

Tabelle 1: Hypertrophe Kardiomyopathie

Gen/

Prävalenz d. Mutat.

Protein

Funktion

Lokalisation

OMIM

MYBPC3

20-28%

Kardiales Myosin-bindendes Protein C3

Bindungsstelle für Myosin-Schwere-Kette und Titin, im Sarkomer, strukturelle und funktionelle Funktion während Kontraktion

11p11.2

OMIM  600958

MYH7

12-20%

β-Myosin- Schwerkette

Proteine der dicken Filamente, Muskelkontraktion

14q12

OMIM  160760

TNNT2

2-5%

Kardiales Troponin T2

Proteine der dünnen Filamente,

Muskel- kontraktion

1q32

OMIM  191045

TNNI3

1-3%

Troponin I3

Proteine der dünnen Filamente, Muskelkontraktion

19q13.4

OMIM  191044

TPM1

1-3%

α-Tropo-myosin

Proteine der dünnen Filamente, Muskelkontraktion

15q22.1

OMIM  191010

MYL2

1-3%

Regulator. Myosin- Leichtkette

Proteine der dicken Filamente

12q23-q24.3

OMIM  160781

MYL3

<1%

Essentielle Myosin- Leichtkette

Proteine der dicken Filamente

3p

OMIM  160790

CAV3

Caveolin 3

Protein an Zelloberfläche

3p25

OMIM  601253

CSRP3

Muscle LIM protein

Protein der Z-Scheibe, Spannungssensor

11p15.1

OMIM  600824

VCL

Vinculin

Aufbau und Verknüpfung von Proteinen v.a. Aktin

10q22.1-q23

OMIM  193065

TCAP

Telethonin Protein der Z-Scheibe

17q12

OMIM  604488

 

[1] Watkins et al. 2011, N Engl J Med. 364:1643-1656

[2] Rahul et al. 2010,  Heart Fail Clin. 6: 231–238

[3] Meder et al. 2009, J Kardiol 16: 274-278

[4] Keller et al. 2009, Schweiz Med Forum 5:90–93

 

Diagnostik

Hypertrophe Kardiomyopathie

Aus genomischer DNA werden die codierenden Exons der in Tabelle 1 angegebenen Gene einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Bereiche mit Hilfe der Sequenzierung analysiert. Zusätzlich werden mittels MLPA die Gene MYBPC3 und MYH7 auf Duplikationen bzw. Deletionen untersucht.

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt je nach Untersuchungsumfang bei etwa 2 bis 10 Wochen.

Für den Ausschluss oder Nachweis einer bereits bekannten Mutation bei weiteren Familienmitgliedern ist etwa 1 Woche anzusetzen.

 

Untersuchungsmaterial

5 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

 

Kontakt

Dr. rer. medic. Birgit Eichhorn

 Tel.: 0351 / 492 78 950        Fax: 0351 / 492 78 955        e-mail: info@genetik-dresden.de

 

Letzte Aktualisierung: Juli 2013

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.

 

Mitteldeutscher Praxisverbund Humangenetik

Molekulargenetisches Labor

Friedrichstraße 38/40    01067 Dresden