Dilatative Kardiomypathien
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Dilatative Kardiomyopathie (CMD)
Erkrankung | Gen | OMIM |
---|---|---|
CMD1A | MYBPC3 | 115200 |
CMD1A | LMNA | 115200 |
CMD1A | ACTN2 | 612158 |
CMD1C | LDB3 | 601493 |
CMD1D | TNNT2 | 601494 |
CMD1E | SCN5A | 601154 |
CMD1FF | TNNI3 | 613286 |
CMD1I | DES | 604765 |
CMD1L | SGCD1 | 606685 |
CMD1M | CSRP3 | 607482 |
CMD1N | TCAP | 607487 |
CMD1P | PLN | 609909 |
CMD1R | ACTC1 | 613424 |
CMD1S | MYH7 | 613426 |
CMD1W | VCL | 611407 |
CMD1X | FKTN | 611615 |
CMD1Y | TPM1 | 611878 |
CMD2A | TNNI3 | 611880 |
Kardiomyopathien sind Herzerkrankungen, die alle Altersgruppen betreffen und meistens in der Pubertät bzw. frühen Erwachsenenalter beginnen. Die hypertrophe und dilatative Form sind die häufigsten Kardiomyopathien. Beide Erkrankungen sind z. T. allelisch, aber durch verschiedene Mutationen bedingt. Die Penetranz ist reduziert und erhöht sich mit dem Alter.
Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine häufige Form der Kardiomyopathien und der dritt häufigste Grund für Herzversagen. Familiäre Fälle machen bis zu 30% dilatativer Kardiomyopathien aus. Die Prävalenz liegt bei 0,04%. Es werden folgende Symptome verschieden stark ausgeprägt:1-5
- Dilatation und eingeschränkte Kontraktion des linken Ventrikels (oder beider Ventrikel) verminderte Ejektionsfraktion, systolische (diastolische) Dysfunktion
- zunehmende ventrikuläre Dilatation und abnehmende systolische Funktion (progressive Herzinsuffizienz)
- myokardiale Fibrose
- Linksschenkelblock häufig , aber mit schlechterer Prognose einhergehend
- Arrhythmien, Thromboembolien und deren Folgen, plötzlicher Herztod
- zusätzliche Phänotypen: Störungen des Reizbildungssystems (Sinusknotendysfunktion, Vorhofflimmern, Vorhoftachykardien) und des Erregungsleitungssystems (atrioventrikuläre Blockierungen, Schenkelblöcke), Mitralprolaps, oder isolierte Nichtkompaktierung des linken Ventrikels (spongiöses linksventrikuläres Myokard)
- deutlich reduzierte Lebenserwartung, 5 Jahresletalität bei durchschnittlich 50%
- extrakardiale Veränderungen: Skelettmuskelmyopathien (Emery-Dreifuss-Dystrophie und Gliedergürteldystrophien)
-
Einteilung in verschiedene Stadien aufgrund des Schweregrads:
-
asymptomatisch mit linksventrikulärer Dilatation oder reduzierter systolischer Funktion
- belastungsabhängige Symptome und Anzeichen einer Herzinsuffizienz
- manifeste Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention
-
Dilatative Kardiomyopathie (DCM)
Die dilatative Kardiomyopathie ist zu 20-30% genetisch bedingt und davon werden 60-90% autosomal dominant (auch autosomal rezessiv) vererbt. Es liegen Veränderungen in Genen, die für verschiedene Komponenten der zellulären Kompartimente (Kernhülle, kontraktiler Apparat, Kraftübertragungsapparat) und Signalwege (Gentranskription, Spleißmechanismus, Calcium-Handling) codieren, vor (Tabelle 1). Mutationsbedingte Veränderungen der Kardiomyocytenstruktur verursachen Autophagie bzw. Apoptose der betroffenen Zellen und somit eine Strukturveränderung des Herzens. Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist sehr eingeschränkt. Selbst innerhalb einer Familie ist die Ausprägung der Symptome sehr variabel (Manifestationsalter, Schweregrad und Verlauf der Erkrankung). Es gibt wenige phänotypische Merkmale, die abhängig von den veränderten Genen auftreten.
Tabelle 1: Dilatative Kardiomyopathie
Gen/ Prävalenz d. Mutat. |
Protein |
Funktion |
Lokalisation |
OMIM |
MYBPC3 3-7% |
Kardiales Myosin-bindendes Protein C3 |
Bindungsstelle für Myosin-Schwere-Kette und Titin, im Sarkomer, strukturelle und funktionelle Funktion während Kontraktion |
11p11.2 |
|
MYH7 4-7% |
β-Myosin-Schwer-kette |
Proteine der dicken Filamente, Muskel- kontraktion |
14q12 |
|
LMNA 2-6% |
Lamin A/C |
Nukleus-stabilität, Einfluss auf Genexpression |
1q21.2 |
|
TNNT2 1-4% |
Troponin T2 |
Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion |
1q32 |
|
SCN5A 2-3% |
Na+-Kanal, spannungsabhängig |
porenbildend, elektrische Erregbarkeit |
3p21 |
|
LDB3 1-3% |
LIM Domain Binding |
Bestandteil der Z-Scheibe, Aufbau und Anordnung von Membranproteinen |
10q22.2-23.3 |
|
PLN 1-3% |
Phospholamban |
steuert Ca2+-Aufnahme in Sarkoplasmatisches Retikulum |
6q22.1 |
|
ACTN2 <4% |
α-Actinin 2 |
Bestandteil der Z-Scheibe, Verankerung der Aktinfilamente, Interaktion mit Titin und Aktin |
1q42-43 |
|
VCL <3% |
Vinculin |
Aufbau und Verknüpfung von Proteinen v.a. Aktin |
10q22.1-q23 |
|
SGCD <3% |
δ-Sarkoglykan |
Dystrophin-assoziierter Glykoprteinkomplex, Kraftübertragung |
5q33 |
|
CSRP3 <2% |
Muscle LIM protein (Cystein- und glycinreich) |
Protein der Z-Scheibe, Spannungssensor |
11p15.1 |
|
DES <2% |
Desmin |
Zytoskellet, Kraftübertragung |
2q35 |
|
TNNI3 <1% |
Troponin I3 |
Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion |
19q13.4 |
|
TPM1 <1% |
α-Tropo-myosin |
Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion |
15q22.1 |
|
ACTC1 <1% |
α-Actin |
Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion |
15q14 |
|
TCAP <1% |
Telethonin | Protein der Z-Scheibe |
17q12 |
|
FKTN <1% |
Fukutin | Membranprotein des Golgi-Apparates |
9q31 |
[1] Watkins et al. 2011, N Engl J Med. 364:1643-1656
[2] Frey und Kaktus 2008, Internist 49:43–50
[3] Osterziel et al. 2005, Herz 30: 529–34
[4] Schönberger et al. 2004, Dtsch Arztebl. 101:A 1099–1105
[5] Wexler et al. 2009, Am Fam Physician. 79: 778–784
Dilatative Kardiomyopathie
Aus genomischer DNA werden die codierenden Exons der in Tabelle 2 angegebenen Gene einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Bereiche mit Hilfe der Sequenzierung analysiert. Zusätzlich werden mittels MLPA die Gene MYBPC3, MYH7, LMNA und SCN5A auf Duplikationen bzw. Deletionen untersucht.
Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt je nach Untersuchungsumfang bei etwa 2 bis 10 Wochen.
Für den Ausschluss oder Nachweis einer bereits bekannten Mutation bei weiteren Familienmitgliedern ist etwa 1 Woche anzusetzen.
5 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.
Dr. rer. medic. Birgit Eichhorn
Tel.: 0351 / 492 78 950 Fax: 0351 / 492 78 955 e-mail: info@genetik-dresden.de
Letzte Aktualisierung: Juli 2013
Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.
Mitteldeutscher Praxisverbund Humangenetik
Molekulargenetisches Labor
Friedrichstraße 38/40 01067 Dresden