Dilatative Kardiomypathien

Klinik / Indikation     Genetik     Diagnostik      Material     Kontakt

 

Dilatative Kardiomyopathie (CMD)

 

Erkrankung Gen OMIM
CMD1A MYBPC3 115200
CMD1A LMNA 115200
CMD1A ACTN2 612158
CMD1C LDB3 601493
CMD1D TNNT2 601494
CMD1E SCN5A 601154
CMD1FF TNNI3 613286
CMD1I DES 604765
CMD1L SGCD1 606685
CMD1M CSRP3 607482
CMD1N TCAP 607487
CMD1P PLN 609909
CMD1R ACTC1 613424
CMD1S MYH7 613426
CMD1W VCL 611407
CMD1X FKTN 611615
CMD1Y TPM1 611878
CMD2A TNNI3 611880

 

Kardiomyopathien sind Herzerkrankungen, die alle Altersgruppen betreffen und meistens in der Pubertät bzw. frühen Erwachsenenalter beginnen. Die hypertrophe und dilatative Form sind die häufigsten Kardiomyopathien. Beide Erkrankungen sind z. T. allelisch, aber durch verschiedene Mutationen bedingt. Die Penetranz ist reduziert und erhöht sich mit dem Alter.

 

Klinik / Indikation

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine häufige Form der Kardiomyopathien und der dritt häufigste Grund für Herzversagen. Familiäre Fälle machen bis zu 30% dilatativer Kardiomyopathien aus. Die Prävalenz liegt bei 0,04%. Es werden folgende Symptome verschieden stark ausgeprägt:1-5

  • Dilatation und eingeschränkte Kontraktion des linken Ventrikels (oder beider Ventrikel) verminderte Ejektionsfraktion, systolische (diastolische) Dysfunktion
  • zunehmende ventrikuläre Dilatation und abnehmende systolische Funktion (progressive Herzinsuffizienz)
  • myokardiale Fibrose
  • Linksschenkelblock häufig , aber mit schlechterer Prognose einhergehend
  • Arrhythmien, Thromboembolien und deren Folgen, plötzlicher Herztod
  • zusätzliche Phänotypen: Störungen des Reizbildungssystems (Sinusknotendysfunktion, Vorhofflimmern, Vorhoftachykardien) und des Erregungsleitungssystems (atrioventrikuläre Blockierungen, Schenkelblöcke), Mitralprolaps, oder isolierte Nichtkompaktierung des linken Ventrikels (spongiöses linksventrikuläres Myokard)
  • deutlich reduzierte Lebenserwartung, 5 Jahresletalität bei durchschnittlich 50%
  • extrakardiale Veränderungen: Skelettmuskelmyopathien (Emery-Dreifuss-Dystrophie und Gliedergürteldystrophien)
  • Einteilung in verschiedene Stadien aufgrund des Schweregrads:

    • asymptomatisch mit linksventrikulärer Dilatation oder reduzierter systolischer Funktion

    • belastungsabhängige Symptome und Anzeichen einer Herzinsuffizienz
    • manifeste Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention

 

Genetik

 

Dilatative Kardiomyopathie (DCM)

Die dilatative Kardiomyopathie ist zu 20-30% genetisch bedingt und davon werden 60-90% autosomal dominant (auch autosomal rezessiv) vererbt. Es liegen Veränderungen in Genen, die für verschiedene Komponenten der zellulären Kompartimente (Kernhülle, kontraktiler Apparat, Kraftübertragungsapparat) und Signalwege (Gentranskription, Spleißmechanismus, Calcium-Handling) codieren, vor (Tabelle 1). Mutationsbedingte Veränderungen der Kardiomyocytenstruktur verursachen Autophagie bzw. Apoptose der betroffenen Zellen und somit eine Strukturveränderung des Herzens. Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist sehr eingeschränkt. Selbst innerhalb einer Familie ist die Ausprägung der Symptome sehr variabel (Manifestationsalter, Schweregrad und Verlauf der Erkrankung). Es gibt wenige phänotypische Merkmale, die  abhängig von den veränderten Genen auftreten.

Tabelle 1: Dilatative Kardiomyopathie

Gen/

Prävalenz d. Mutat.

Protein

Funktion

Lokalisation

OMIM

MYBPC3

3-7%

Kardiales Myosin-bindendes Protein C3

Bindungsstelle für Myosin-Schwere-Kette und Titin, im Sarkomer, strukturelle und funktionelle Funktion während Kontraktion

11p11.2

OMIM  600958

MYH7

4-7%

β-Myosin-Schwer-kette

Proteine der dicken Filamente, Muskel- kontraktion

14q12

OMIM  160760

LMNA

2-6%

Lamin A/C

Nukleus-stabilität, Einfluss auf Genexpression

1q21.2

OMIM  150330

TNNT2

1-4%

Troponin T2

Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion

1q32

OMIM  191045

SCN5A

2-3%

Na+-Kanal, spannungsabhängig

porenbildend, elektrische Erregbarkeit

3p21

OMIM  600163

LDB3

1-3%

LIM Domain Binding

Bestandteil der Z-Scheibe, Aufbau und Anordnung von Membranproteinen

10q22.2-23.3

OMIM  605906

PLN

1-3%

Phospholamban

steuert Ca2+-Aufnahme in Sarkoplasmatisches Retikulum

6q22.1

OMIM  172405

ACTN2

<4%

α-Actinin 2

Bestandteil der Z-Scheibe, Verankerung der Aktinfilamente, Interaktion mit Titin und Aktin

1q42-43

OMIM  160760

VCL

<3%

Vinculin

Aufbau und Verknüpfung von Proteinen v.a. Aktin

10q22.1-q23

OMIM  193065

SGCD

<3%

δ-Sarkoglykan

Dystrophin-assoziierter Glykoprteinkomplex, Kraftübertragung

5q33

OMIM  601411

CSRP3

<2%

Muscle LIM protein

(Cystein- und glycinreich)

Protein der Z-Scheibe, Spannungssensor

11p15.1

OMIM  600824

DES

<2%

Desmin

Zytoskellet, Kraftübertragung

2q35

OMIM  125660

TNNI3

<1%

Troponin I3

Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion

19q13.4

OMIM  191044

TPM1

<1%

α-Tropo-myosin

Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion

15q22.1

OMIM  191010

ACTC1

<1%

α-Actin

Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion

15q14

OMIM  102540

TCAP

<1%

 Telethonin Protein der Z-Scheibe

17q12

OMIM  604488

FKTN

<1%

 Fukutin Membranprotein des Golgi-Apparates

9q31

OMIM  607440

 

[1] Watkins et al. 2011, N Engl J Med. 364:1643-1656

[2] Frey und Kaktus 2008, Internist  49:43–50

[3] Osterziel et al. 2005,  Herz 30: 529–34

[4] Schönberger et al. 2004, Dtsch Arztebl. 101:A 1099–1105

[5] Wexler et al. 2009, Am Fam Physician. 79: 778–784

 

 

Diagnostik

 

Dilatative Kardiomyopathie

Aus genomischer DNA werden die codierenden Exons der in Tabelle 2 angegebenen Gene einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Bereiche mit Hilfe der Sequenzierung analysiert. Zusätzlich werden mittels MLPA die Gene MYBPC3, MYH7, LMNA und SCN5A auf Duplikationen bzw. Deletionen untersucht.

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt je nach Untersuchungsumfang bei etwa 2 bis 10 Wochen.

Für den Ausschluss oder Nachweis einer bereits bekannten Mutation bei weiteren Familienmitgliedern ist etwa 1 Woche anzusetzen.

 

Untersuchungsmaterial

5 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

 

Kontakt

Dr. rer. medic. Birgit Eichhorn

 Tel.: 0351 / 492 78 950        Fax: 0351 / 492 78 955        e-mail: info@genetik-dresden.de

 

Letzte Aktualisierung: Juli 2013

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.

 

Mitteldeutscher Praxisverbund Humangenetik

Molekulargenetisches Labor

Friedrichstraße 38/40    01067 Dresden